專利名稱：合成帕立骨化醇的方法
技術領域：
本發明涉及化合物制備技術領域，特別涉及帕立骨化醇的制備技術領域。
背景技術：
帕立骨化醇是由雅培公司研發的一種預防和治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，注射劑于1998年上市，膠囊制劑于2005年上市。帕立骨化醇已成為透析患者使用最廣泛的甲狀旁腺功能亢進癥預防及治療藥物。目前報道帕立骨化醇的合成方法有若干條，但是所有的合成路線都是以維生素D2為原料，在維生素D2的母核上進行結構修飾得到。文獻(Drugsof the Future 1998，vol.23，ρ.602)總結了帕立骨化醇的合成方法。該方法以25-羥基維生素D2為原料經過多步合成得到。這條路線存在的主要問題是包括一下幾個方面:(I)原料25-羥基維生素D2價格昂貴，(2)合成路線中有些步驟產生
的中間體是多個非對映異構體的混合物，使得化合物的鑒定十分困難。
權利要求
1.種合成帕立骨化醇的方法，其特征在于，包括下列步驟: a.將化合物II與堿反應，然后加入化合物I，發生Julia反應生成化合物III; b.將化合物III與含氟的試劑發生反應，脫除保護基叔丁基二甲基硅基得到化合物IV； c.使化合物IV在酸性條件下發生水解反應脫除R基團得到帕立骨化醇V；
2.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述反應的溫度為-70°C _30°C，優選溫度為-60°C -40°C;所述反應的溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚；所述的堿為二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉。
3.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟a中，在所述反應結束后，還包括步驟:升溫到室溫，加入飽和氯化銨容易，加入乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，減壓蒸出有機溶劑，然后經過柱層析純化。
4.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟b中，所述反應的溫度為400C 80°C，優選溫度為50°C 70°C ;所述反應的溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環、乙腈或其混合物；所述的含氟試劑為四丁基氟化銨、四丁基氟化銨三水合物、氟化鉀、氟化鈉、氟化銫。
5.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟b中，在所述反應結束后，還包括步驟:減壓蒸出有機溶劑，然后加入乙酸乙酯，用清水洗滌乙酸乙酯層，經過硫酸鈉干燥后蒸干溶劑，經過柱層析純化。
6.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟c中，所述反應的溫度為(TC 70°C，優選溫度為20°C 50°C;所述反應的溶劑為甲醇、乙醇、水或其混合物；所述酸性條件采用的酸為鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸。
7.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟c中，在所述反應結束后，還包括步驟:加入少許三乙胺調pH到中性，再減壓蒸出有機溶劑，然后加入乙酸乙酯，用清水洗滌乙酸乙酯層，經過硫 酸鈉干燥后蒸干溶劑，經過柱層析純化。
全文摘要
本發明提供了一種合成帕立骨化醇的新方法，包括步驟a.將化合物II與堿反應，然后加入化合物I，發生Julia反應生成化合物III；b.將化合物III與含氟的試劑反應脫除保護基得到化合物IV；c.將化合物IV在酸性條件下脫除保護基得到產物帕立骨化醇。本發明操作簡便、成本低、產率高、易于工業化生產。
文檔編號C07C401/00GK103086937SQ20131000562
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月8日 優先權日2013年1月8日
發明者羅宇, 王博 申請人:上海樸頤化學科技有限公司