專利名稱：一種藥用級(jí)腺嘌呤精制純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腺嘌呤精制純化方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腺嘌呤主要用于生產(chǎn)維生素B4，植物生長(zhǎng)激素6-芐基腺嘌呤、抗病毒藥物、血液制品保護(hù)劑等。腺嘌呤是核酸的組成成分，參與遺傳物質(zhì)的合成。能促進(jìn)白細(xì)胞增生，使白細(xì)胞數(shù)目增加，用于防治各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，特別是用于腫瘤化學(xué)治療時(shí)引起的白細(xì)胞減少癥，也用于急性粒細(xì)胞減少癥。以及用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、急性粒細(xì)胞減少癥。腺嘌呤制備方法通常是由次黃嘌呤或乙?；吸S嘌呤與三氯氧磷反應(yīng)生成6-氯嘌呤，然后氨化得到腺嘌呤粗品，或者由發(fā)酵產(chǎn)品腺苷水解獲得。以上方法制備得到的腺嘌呤粗品含有次黃嘌呤，腺苷、叔胺鹽酸鹽、磷酸鹽、金屬離子等雜質(zhì)，需要經(jīng)過精制才能得到高純度的腺嘌呤純品。傳統(tǒng)上，腺嘌呤精制過程如下將制得的腺嘌呤粗品加入40飛0倍的水和適量的活性炭，加熱至沸，保溫，趁熱過濾，長(zhǎng)時(shí)間冷卻結(jié)晶，過濾，烘干。例如，JP56131584A、JP58008083A、JP56131585A、JP57062279A對(duì)上述腺嘌呤精致過程進(jìn)行了改進(jìn)將制得的腺嘌呤粗品加入40飛0倍的稀堿液和活性炭，加熱脫色，過濾后用礦物酸調(diào)PH值至中性，然后使腺嘌呤結(jié)晶析出。
CN101125854A公開了一種類似的腺嘌呤精制方法，即在高溫液態(tài)水中腺苷無(wú)催化水解制備腺嘌呤的方法，方法的步驟如下1)在高壓反應(yīng)釜中加入去離子水和腺苷，去離子水與腺苷質(zhì)量比為3 Γ10 :1，開攪拌，常壓下升溫至沸騰，打開排氣閥2-5分鐘；2)關(guān)閉排氣閥，繼續(xù)升溫至170-210°C水解10-60min ；3)水解產(chǎn)物經(jīng)冷卻結(jié)晶，得到粗腺嘌呤；4)粗腺嘌呤用熱水溶解，經(jīng)活性炭脫色、二次結(jié)晶、真空干燥后得到精制腺嘌呤。該方法對(duì)設(shè)備要求高，生產(chǎn)成本貴。CN102127081A公開了一種制備腺嘌呤的方法，包括有以下步驟1)將4，6_ 二氯-5-硝基嘧啶溶于乙酸或鹽酸水溶液中，加入過量Fe粉，回流下反應(yīng)，反應(yīng)完畢，趁熱過濾，水洗滌鐵泥，濾液冷卻結(jié)晶，得到4，6- 二氯-5-氨基嘧啶；2)將步驟I)制得的4，6- 二氯-5-氨基嘧啶加入到甲酰胺中，加入固體堿，反應(yīng)，直接加入氨水，繼續(xù)反應(yīng)3-12h，反應(yīng)完畢，減壓回收去除甲酰胺，殘余物加入水溶解后，加入活性炭脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物腺嘌呤。CN102321086A公開了一種制備腺嘌呤的方法，包括下列步驟(I)式(III)所示的乙酰次黃嘌呤和過量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下進(jìn)行氯代反應(yīng)，充分反應(yīng)后經(jīng)后處理得到式(II)所示的6-氯嘌呤；(2)在高壓釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨氣至飽和，密閉反應(yīng)釜，升溫至12(T140°C進(jìn)行反應(yīng)直至反應(yīng)完全，調(diào)反應(yīng)液pH至疒8，冷卻，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制、活性碳脫色得式(I)所示的腺嘌呤。
CN102731501A公開了一種腺嘌呤精制純化方法將腺嘌呤粗品溶于水中，加無(wú)機(jī)酸調(diào)PH值為3 5，再加入活性炭，加熱至沸騰，保溫反應(yīng)后趁熱過濾，濾液冷卻后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)PH值到中性，攪拌均勻后過濾，所得濾餅烘干即得腺嘌呤純品，所述腺嘌呤粗品為6-氯嘌呤氨化后固體產(chǎn)物。上述精制方法腺嘌呤在堿性和中性條件下溶解性差，需要更多的水、活性炭、更長(zhǎng)的脫色時(shí)間的缺點(diǎn)進(jìn)行改進(jìn)將制得的腺嘌呤粗品加入1(Γ40倍稀無(wú)機(jī)酸和活性炭，加熱脫色，過濾后用無(wú)機(jī)堿調(diào)PH至中性，然后是腺嘌呤結(jié)晶析出。
發(fā)明內(nèi)容
上述現(xiàn)有技術(shù)的主要缺點(diǎn)是在溶解腺嘌呤時(shí)使用鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，這些酸根離子在后續(xù)步驟中較難除去，使得成品腺嘌呤中會(huì)帶有氯離子或硫酸根離子，影響產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)，上述方法無(wú)法除去腺嘌呤中的細(xì)胞內(nèi)毒素，難以達(dá)到血液制品用腺嘌呤的雜質(zhì)要求。為解決現(xiàn)有精致過程中腺嘌呤產(chǎn)品無(wú)機(jī)酸根雜質(zhì)殘留以及細(xì)胞內(nèi)毒素的問題，本發(fā)明中，先將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸后離心，洗滌沉淀，事先除去可溶于水的無(wú)機(jī)酸根雜質(zhì)，再將溶解腺嘌呤用的無(wú)機(jī)酸改為有機(jī)酸，避免無(wú)機(jī)酸根引入，同時(shí)可有助于粗品腺嘌呤中可能存著的腺苷雜質(zhì)水解。然后加入藥用活性炭和EDTA，可以除去參雜在溶液中的各種色素、有次黃嘌呤、金屬離子、酸性有機(jī)分子等雜質(zhì)。另外，在普通過濾后增加超濾工序，用以除去腺嘌呤中的細(xì)胞內(nèi)毒素，再用堿性物質(zhì)中和，使腺嘌呤析出。本發(fā)明的目的旨在提供一種操作方便，廢水量少，產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好的藥用腺嘌呤的工藝方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種藥用級(jí)腺嘌呤精制純化方法將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸，保溫5分鐘，離心，固體用熱水洗滌至洗液不呈氯離子反應(yīng)。取離心后固體溶于水，加有機(jī)酸調(diào)PH為2 3，再加入藥用活性炭和EDTA，加熱至90°C，保溫反應(yīng)后趁熱過濾后超濾，濾液冷卻后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)PH至7 8，攪拌均勻后過`濾，濾餅用冷水洗滌，烘干即得腺嘌呤純品。本發(fā)明所述的有機(jī)酸為醋酸，所述醋酸通常用冰醋酸。本發(fā)明所述無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)為碳酸鈉或碳酸鉀，所述的碳酸鈉或碳酸鉀以固體形式加入，優(yōu)選為經(jīng)去除細(xì)胞內(nèi)毒素處理的碳酸鉀固體。本發(fā)明所述腺嘌呤粗品與水的投料質(zhì)量比為1:1(Γ30，優(yōu)選1:1(Γ20，最有選1:10 15。本發(fā)明所述腺嘌呤粗品與藥用活性炭的投料質(zhì)量比為1:0.0廣0. 1，優(yōu)選1:0. 03 O. 08。本發(fā)明所述腺嘌呤粗品與EDTA的投料質(zhì)量比為1:0. θΓθ. 1，優(yōu)選1:0. θΓθ. 02。本發(fā)明所述的趁熱過濾后超濾，趁熱過濾分粗濾和精濾，粗濾濾器孔徑為
O.45 μ m,精濾濾器孔徑為O. 22 μ m。本發(fā)明所述的超濾所使用的為纖維型的各向異性膜，例如聚砜膜、聚砜酰胺膜和聚丙烯腈膜等，優(yōu)選為聚丙烯腈膜。本發(fā)明所述保溫反應(yīng)時(shí)間通常為30 60分鐘，優(yōu)選30 40分鐘。本發(fā)明所屬用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)pH值到中性，通常15 25°C攪拌12(Γ240分鐘后過濾，優(yōu)選15 20°C攪拌18(Γ240分鐘后過濾。本發(fā)明所述烘干可以在140°C烘120分鐘，得腺嘌呤純品。進(jìn)一步，本發(fā)明所述方法優(yōu)選為將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸，保溫5分鐘，離心，固體用熱水洗滌至洗液不呈氯離子反應(yīng)。取離心后固體溶于水，加有機(jī)酸調(diào)PH為2 3，再加入藥用活性炭和EDTA，加熱至90°C，保溫反應(yīng)3(Γ60分鐘后趁熱過粗濾、精濾后用纖維型的各向異性膜超濾，優(yōu)選為聚丙烯腈膜，濾液冷卻至15 25°C后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)pH至7 8，攪拌均勻后過濾，濾餅用冷水洗滌，在140°C烘干120分鐘即得腺嘌呤純品。所述腺嘌呤粗品為腺苷水解后固體產(chǎn)物；所述腺嘌呤粗品與水的投料質(zhì)量比為1:1(Γ20 ;所述腺嘌呤粗品與活性炭的投料比為1:0.01、.1 ;所述腺嘌呤粗品與EDTA的投料質(zhì)量比為1:0. 0Γ0.1 ;所述有機(jī)酸為冰醋酸；所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉固體或碳酸鉀固體。更進(jìn)一步，本發(fā)明所述方法優(yōu)選按照以下步驟進(jìn)行將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸，保溫5分鐘，離心，固體用熱水洗滌至洗液不呈氯離子反應(yīng)。取離心后固體溶于水，加有機(jī)酸調(diào)PH為2 3，再加入藥用活性炭和EDTA，加熱至90°C，保溫反應(yīng)30 40分鐘后趁熱過粗濾、精濾后用纖維型的各向異性膜超濾，優(yōu)選為聚丙烯腈膜，濾液冷卻至15 20°C后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)PH至疒8，攪拌均勻后過濾，濾餅用冷水洗滌，在140°C烘干120分鐘即得腺嘌呤純品。所述腺嘌呤粗品為腺苷水解后固體產(chǎn)物；所述腺嘌呤粗品與水的投料質(zhì)量比為1:10^15 ;所述腺嘌呤粗品與活性炭的投料比為1:0. 03、. 08 ;所述腺嘌呤粗品與EDTA的投料質(zhì)量比為1:0. 0Γ0. 02 ;所述有機(jī)酸為冰醋酸；所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀固體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下的優(yōu)良效果1.本發(fā)明具有反應(yīng)條件平緩、操作方便、污染少等特點(diǎn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。2.本發(fā)明運(yùn) 用EDTA處理有次黃嘌呤、金屬離子、酸性有機(jī)分子等雜質(zhì)，可以在用水量較少的條件下，使腺嘌呤純度大大提高，由于水資源越來越寶貴，通過本發(fā)明所述的技術(shù)方案，在提高腺嘌呤純度的同時(shí)，還可以節(jié)約大量寶貴的水資源。3.本發(fā)明的制備方法所得到的腺嘌呤純度高，雜質(zhì)極少，完全符合制藥領(lǐng)域的要求。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此
實(shí)施例1
投料質(zhì)量比為腺嘌呤粗品水=1:10。稱取10公斤腺嘌呤粗品，投入脫色釜中，加入100公斤純水，煮沸5分鐘，離心，固體用熱水洗滌直至不呈氯離子反應(yīng)，取離心后固體加入100公斤純水用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至2，加入O. 8公斤活性炭和O.1公斤EDTA，然后加熱至90度，保溫30分鐘。趁熱粗濾、精濾后超濾。濾液冷卻到室溫，用固體碳酸鉀調(diào)pH至疒8，繼續(xù)冷卻到15 25度，攪拌240分鐘。過濾，濾餅用冷水洗滌直至濾液無(wú)醋酸根和碳酸根。濾餅烘干，得到腺嘌呤白色晶體9. 32公斤，收率 93. 2%，含量 99. 8% (HPLC)0實(shí)施例2
投料質(zhì)量比為腺嘌呤粗品水=1:15.稱取10公斤腺嘌呤粗品，投入脫色釜中，加入150公斤純水，煮沸5分鐘，離心，固體用熱水洗滌直至不呈氯離子反應(yīng)，取離心后固體加入150公斤純水，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至2，加入O. 3公斤活性炭和O. 2公斤EDTA，然后加熱至90度，保溫30分鐘。趁熱粗濾、精濾后超濾。濾液冷卻到室溫，用固體碳酸鉀調(diào)PH至疒8，繼續(xù)冷卻到15 25度，攪拌240分鐘。過濾，濾餅用冷水洗滌直至濾液無(wú)醋酸根和碳酸根。濾餅烘干，得到腺嘌呤白色晶體9. 55公斤，收率 95. 5%，含量 99. 9% (HPLC)0實(shí)施例3 :對(duì)比實(shí)施例
根據(jù)本發(fā)明所述實(shí)施例方法制備腺嘌呤，然后根據(jù)JP58008083A、JP56131585A、JP56131584A和CN10273150IA記載的方法純化腺嘌呤，所用的材料如下表I所示，分別計(jì)算腺嘌呤的最終收率和純度。表1:本發(fā)明方案與現(xiàn)有技術(shù)方案對(duì)比表
權(quán)利要求
1.一種藥用級(jí)腺嘌呤精制純化方法將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸，保溫5分鐘，離心，固體用熱水洗滌至洗液不呈氯離子反應(yīng)，取離心后固體溶于水，加有機(jī)酸調(diào)PH為疒3，再加入藥用活性炭和EDTA，加熱至90°C，保溫反應(yīng)后趁熱過濾后超濾，濾液冷卻后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)PH至7 8，攪拌均勻后過濾，濾餅用冷水洗滌，烘干即得腺嘌呤純品。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述工序中，先在工業(yè)級(jí)腺嘌呤中加水煮沸，后離心，所述的腺嘌呤粗品與水的投料質(zhì)量比為1:1(Γ30，優(yōu)選1:1(Γ20，最有選1:10 15。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述過濾后超濾，為溫度保持在8(T90°C，經(jīng)傳統(tǒng)過濾器濾去廢活性炭等固體雜質(zhì)后，再使用聚丙烯腈超濾膜進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機(jī)酸為乙酸。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)為碳酸鈉或碳酸鉀。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述碳酸鈉或者碳酸鉀以固體形式加入。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述腺嘌呤粗品與藥用活性炭的投料質(zhì)量比為 I 0. Ol O. 1，優(yōu)選 I 0. 03 O. 08。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述腺嘌呤粗品與EDTA的投料質(zhì)量比為1:0. 01 O. 1，優(yōu)選 1:0. 01 O. 02。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)PH值到中性，15 25°C溫度下攪拌12(Γ240分鐘后過濾。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法制備得到的一種腺嘌呤，其可用于醫(yī)藥用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥用級(jí)腺嘌呤精制純化方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。將工業(yè)級(jí)腺嘌呤粗品加水煮沸，保溫5分鐘，離心，固體用熱水洗滌至洗液不呈氯離子反應(yīng)。取離心后固體溶于水，加有機(jī)酸調(diào)pH為2~3，再加入藥用活性炭和EDTA，加熱至90℃，保溫反應(yīng)后趁熱過濾后超濾，濾液冷卻后用無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)調(diào)pH至7~8，攪拌均勻后過濾，濾餅用冷水洗滌，烘干即得腺嘌呤純品。本發(fā)明方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，有益效果在于操作簡(jiǎn)便，過程穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)，沒有引入無(wú)機(jī)酸根等雜質(zhì)離子，提純產(chǎn)品收率高，純度高，具有明顯的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D473/34GK103044427SQ20131000005
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者帥放文, 王向峰, 章家偉 申請(qǐng)人:湖南爾康制藥股份有限公司