用于制造磺達肝素鈉的有效和可擴縮方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于合成因子Xa抗凝劑磺達肝素和相關化合物的方法。另外，本發明涉及用于合成有用于合成磺達肝素和相關化合物的各種中間體的有效和可擴縮方法。
【專利說明】用于制造磺達肝素鈉的有效和可擴縮方法 發明領域
[0001] 本發明涉及一種用于合成因子Xa抗凝劑磺達肝素和相關化合物的方法。另外，本 發明涉及用于合成有用于合成磺達肝素和相關化合物的各種中間體的有效和可擴縮方法。
[0002] 發明背景
[0003] 在美國專利號7, 468, 358中，磺達肝素鈉被描述為"認為完全不含來自HIT-2誘 導的危險的僅有抗凝劑"。在Walenga等的Thromb. Res.，86(1)，1-36,1997中的用于開發 肝素戊糖的生物化學和藥理學基本原理引用了目前批準的合成戊糖因子Xa抑制劑磺達肝 素鈉。磺達肝素還被描述于 Walenga 等，Expert Opin. Investig. Drugs,第 11 卷，397-407, 2002 和 Bauer,Best Practice&Research Clinical Hematology,第 17 卷，第1 期，89-104， 2004 中。
[0004] 磺達肝素鈉為氧上具有五個硫酸酯（0-硫酸化的部分）和氮上具有三個硫酸酯 (N-硫酸化的部分）的直鏈八硫酸化的戊糖（具有五個單糖單元的低聚糖）分子。另外，磺 達肝素在分子中含有未硫酸化的五個羥基和兩個羧酸鈉。在五個糖中，存在三個葡糖胺衍 生物和一個葡糖醛酸以及一個L-艾杜糖醛酸。如下所示，五個糖以交替的α糖基化鍵和 β糖基化鍵彼此連接。
[0005] 磺達肝素鈉 [0006]
【權利要求】
1. 一種用于制備具有以下結構的磺達肝素鈉的受保護的肝素戊糖前體的方法，
所述方法包括將具有以下結構的EDC三聚體
與具有以下結構的BA二聚體偶聯的步驟
2. -種用于制備具有下式的EDC三聚體的方法，
其中所述EDC三聚體使用包括以下步驟的施密特糖基化來制備： (a)將具有以下結構的E單體
偶聯至具有以下結構的DC結構單元
以獲得具有以下結構的EDC前體
EDC-三聚體-CB ;以及 (b)將所述EDC前體轉化為所述EDC三聚體。
3. -種用于制備具有下式的DC結構單元的方法，
其中所述DC結構單元由具有以下結構的1，6_脫水纖維二糖制備，
所述方法包括以下步驟中的至少四個： (a) 保護1，6_脫水纖維二糖以形成具有以下結構的CB1
(b) 使CB1甲苯磺酰化以形成具有以下結構的CB2
(c) 使CB2與堿反應以形成具有以下結構的CB3
(d) 保護CB3以形成具有以下結構的CB4
(e) 使CB4與疊氮化物反應以形成具有以下結構的CB5
(f) 使CB5乙酰化以形成具有以下結構的CB6
(g) 去保護CB6以形成具有以下結構的CB7
(h) 氧化CB7以形成具有以下結構的CB8
(i) 使CB8芐化以形成所述DC二聚體。
4. 如權利要求3所述的方法，其中所述方法包括來自步驟（a)-(i)的至少六個步驟。
5. 如權利要求3所述的方法，其中所述方法包括所有步驟（a)-(i)。
6. 如權利要求1所述的方法，其中所述BA二聚體使用施密特糖基化來制備，所述施密 特糖基化包括將具有以下結構的B單體，
其中Lev為乙酰丙酰基，Bn為芐基，Bz為苯甲酰基并且TCA為三氯乙酰亞胺酸酯，偶聯 至具有以下結構的A單體
以形成所述BA二聚體的步驟。
7. -種用于制備具有下式的結構單元A(AMod5)的方法：
其中結構單元A由式IntAl的化合物制備 所述方法包括以下步驟：
(a) 環化式IntAl的化合物以形成式IntA2的化合物：
(b) 環氧化式IntA2的化合物以形成式IntA2a的化合物：
(c) 將式IntA2a的化合物轉化為式IntA3的化合物：
(d) 將式IntA3的化合物轉化為式IntA4的化合物：
(e) 將式IntA4的化合物轉化為式單體A2的化合物：
(f) 將式單體A2的化合物轉化為式AModl的化合物：
(g) 將式AModl的化合物轉化為式AMod3的化合物：
(h) 將式AMod3的化合物轉化為式AMod4的化合物：
(i) 將式AMod4的化合物轉化為式AMod5的化合物：
以及 (j)使AMod5重結晶。
8. 如權利要求7所述的方法，其中所述AMod5基本上不含所述β-甲基糖苷。
9. 如權利要求1所述的方法，其中形成的所述受保護的肝素戊糖含有小于約1 %的所 述β -甲基糖苷。
10. 如權利要求1所述的方法，其中形成的所述受保護的肝素戊糖含有小于約0. 5%的 所述β-甲基糖苷。
11. 如權利要求1所述的方法，其中形成的所述受保護的肝素戊糖含有小于約0. 1%的 所述β-甲基糖苷。
12. 如權利要求1所述的方法，其中形成的所述受保護的肝素戊糖含有小于約0. 05% 的所述β-甲基糖苷。
13. 如權利要求1所述的方法，其中形成的所述受保護的肝素戊糖含有小于約0. 01 % 的所述β-甲基糖苷。
14. 一種制備式AMod3的單糖的方法，
所述方法包括去保護PMB、脫水開環、乙酰化和α -甲基糖基化式單體A2的化合物
15. -種純化下式的單糖的方法，
所述方法包括使所述單糖從選自C5-C7烴的有機溶劑中結晶。
16. 如權利要求15所述的方法，其中所述溶劑為庚烷。
17. 如權利要求1所述的方法，其進一步包括將下式的化合物
轉化為磺達肝素鈉。
18.如權利要求2所述的方法，其進一步包括將下式的化合物
轉化為磺達肝素鈉。
【文檔編號】C07H13/04GK104144938SQ201280071086
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2012年2月2日 優先權日:2012年2月2日
【發明者】帕亞爾·帕爾特·帕特爾, 馬淳, 凱文·K·厄爾, 蘇雷納·納吉 申請人:可靠生物醫藥公司