Hec1活性的改善的調控劑及其方法
【專利摘要】本發明提供調控Hec1/Nek2相互作用的化合物、組合物和方法。所述化合物破壞Nek2/Hec1結合且可用作用于腫瘤疾病的化療劑。
【專利說明】HEC1活性的改善的調控劑及其方法
[0001] 本申請要求2011年11月29日提交的美國臨時申請61/564773號的優先權，且其 還與國際申請W0 2011/115998相關，這兩個申請都通過引用結合到本文中來。 發明領域
[0002] 本發明的領域為與Heel活性的調控有關的各種化合物、組合物和方法，具體地 講，本發明涉及抑制腫瘤細胞增殖和生長。
[0003] 背景 雖然與有絲分裂調節相關的機制在概念上對于試圖降低腫瘤細胞生長是一個吸引人 的目標，但是具有高比活性和選擇性及理想的藥理學特性的化合物是難以捉摸的。例如，紡 錘體可以靶向具有相對較高活性的紡綞體毒素（例如，紫杉烷、長春花堿等），但許多紡綞 體毒素對于藥學干預無法接受，因為這種毒素常常是非特異性的。
[0004] 為了改善治療的特異性，可選擇用于紡錘體和著絲粒調節或有絲分裂檢驗點控制 的組分，已經顯示這些組分在功能上與癌癥相關。例如，Heel為紡錘體檢查點信號中的關 鍵組分，其在癌癥中高度表達且在細胞分裂期間幫助保證染色體的恰當分離。Heel與包括 Nuf2、Spc24、Spc25和Zwint-Ι的各種其他著絲粒組分以及與有絲分裂激酶Nek2和Aurora B相互作用。Heel的過度表達是大量癌癥和癌癥細胞系的共同特點，且常可充當原發乳 癌及其他癌癥的預后標記。基于Heel在腫瘤細胞生長中的顯然重要性，已經使用抑制性 MA (siMA)來降低Heel表達且已經顯示其至少在動物模型中具有顯著的前途。然而，將有效 量的具有高特異性的siMA體內傳送到腫瘤常常成問題。
[0005] 近年來，已經研發了各種小分子抑制劑來妨礙Nek2/Hecl相互作用。因為Nek2為 在有絲分裂中Heel的調節組分，所以預計取消He Cl/Nek2功能引起染色體錯誤分離和細胞 死亡。已經報道了多種有前途的化合物（參見，Qiu等，7； ifeiZ泛￡?.，2009，52 (6)，第 1757-1767頁；Wu等，2008 Oct 15; 68(20) :8393-9),這些化合物具有顯著的 殺死細胞活性且直接靶向HeCl/Nek2途徑。在本文中論述的這些和所有其他外來材料全部 通過引用結合到本文中。在所結合的參考文獻中的術語的定義或使用與本文提供的術語的 定義不一致或相反的情況下，本文提供的術語的定義適用，而參考文獻中的術語的定義不 適用。然而，雖然所觀察到的活性在至少一些情況下為有前途的，然而與溶解性、毒性和必 須使用相對較高的濃度以保持其效率的問題仍然存在。
[0006] 因此，仍然迫切需要用于抑制Heel的改善的化合物、組合物和方法，具體地講，本 發明涉及所述化合物在癌癥及其他增殖疾病的治療中的用途。
[0007] 發明概述 本發明人已經發現能夠選擇性地破壞HeCl/Nek2復合物和/或選擇性地防止Heel與 Nek2結合的某些化合物，因此，本文提供的化合物和組合物能夠誘發癌癥細胞中的異常有 絲分裂和細胞凋亡并且能夠聚積亞G1細胞凋亡細胞。用所考慮的化合物處理細胞還可改 變許多細胞周期和細胞凋亡調節劑的表達。例如，具體地講，所考慮的化合物可誘發胱天蛋 白酶3和PARP分裂，下調抗細胞凋亡調節劑（包括Mcl-1和XIAP)和誘發細胞周期蛋白 B1和細胞周期蛋白D1降解。所有上述細胞周期和細胞凋亡調節劑都是正常細胞生長中的 關鍵成員。因此，所考慮的化合物可用于取消HeCl/Nek2功能且可用于抗癌療法，以抑制癌 癥細胞增殖和/或誘發細胞死亡。
[0008] 在本發明構思的一個實施方案中，本發明的主題在于用于抑制Heel的各種化合 物、組合物和方法。更特定地講，所考慮的化合物可包括根據式I的那些化合物：
【權利要求】
1. 具有根據式I的結構的化合物， 式I
或其藥學上可接受的鹽，其中： R1為氧、燒基、稀基、塊基、燒氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、環燒基、雜環燒基、環 烯基、雜環烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S(0) 2Ra、-S(0)2NRaRb、-C(0)R a、-C(0)NRaRb、-NRaC(0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; Ra和Rb獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、烷氧基、羥基、雜芳基、環烷基、雜 環燒基、環稀基或雜環稀基，或1^和Rb與它們所連接的氣原子一起為雜芳基、雜環燒基或雜 環稀基； R2、R3和R4獨立地為氫、C「C6烷基、齒素或0R a ;且 R5為烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、苯基烯基、雜芳基烯基、苯基、雜芳基、雜環烷基或雜 環稀基； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R a和Rb各自獨立地任選被取代；且條件是 (I) 在R1和R2為甲基且R3為氫的情況下，R5不為噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、批 啶基、嗎啉基、苯基或二甲氧基苯基； (II) 在R1、R2和R3為甲基的情況下，R5不為噻唑基、N-甲基咪唑基、吡嗪基、吡啶基、 嗎啉基、苯基、甲氧基苯基、二羥基苯基、羥基甲氧基苯基、三氟甲基苯基或二甲氧基苯基； (III) 在R1和R2為甲基且R3為羥基或甲氧基的情況下，R5不為苯基。
2. 權利要求1的化合物，其中1?1為烷氧基、3艮、0艮或-5(0)2艮，其中艮為烷基或任選 被取代的芳基，R 2、R3和R4獨立地為氫或烷基，且其中R5為任選被取代的雜芳基。
3. 權利要求2的化合物，其中1?1為烷氧基、5艮、0艮或-5(0)2艮，其中艮為烷基或任選 被取代的芳基，R 2和R3為Q-C；烷基，且其中R5為任選被取代的吡啶基。
4. 權利要求3的化合物，其中R1為0Ra，其中Ra為任選被取代的芳基，R 2和R3為C「C6 烷基，且其中R5為任選被取代的吡啶基。
5. 權利要求1的化合物，其中所述噻唑環被選自以下的化合物取代：
6. 權利要求1的化合物，其具有根據式II的結構： 式II
其中X1和X2獨立地為Η、燒基、稀基、塊基、齒素、硝基、氛基、環燒基、雜環燒基、 環烯基、雜環烯基、〇Ra、NRaRb、-S(0)2R a、-S(0)2NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)NR aRb、-NRaC(0) Rb、-NR aS (0) 2Rb、-N=CRaRb、-NRaC (0) NHRb 或-A1 (CH2) /2 (CH2) PA3 (CH2) qA4Rc ; 其中六1、六2、六3和六4獨立地選自不存在、01 2、0^、0^13、0、順、順3、5、50和302; 其中IT獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、燒氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、環燒基、雜環燒 基、環烯基、雜環烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S (0) 2Ra、-S (0) 2NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; 其中m、p和q獨立地為0、1、2、3或4 ; Y 為 CH2、CHRa、CRaRb、0、NH、NR a、S、SO 或 S02 ; R1、R2和R3獨立地為H、烷基、烷氧基或鹵素； η為0、1或2 ; 其中X1和X2各自獨立地任選被取代；
其中R。和Rd獨立地為Ra。
7. 權利要求6的化合物，其中Y為0、S或S02。
8. 權利要求6的化合物，其中
9. 權利要求6的化合物，其中Y為0、S或S02，其弓
為，且其中R1、 R2和R3獨立地為Η或烷基。
10. 權利要求9的化合物，其中X1和X2獨立地為Η、烷基和烷氧基，且其中η為0或1。
11. 權利要求6的化合物，其中η為0。
12. 權利要求1的化合物，其具有枏據式III的結構： 式III
其中X1和X2獨立地為Η、燒基、稀基、塊基、齒素、硝基、氛基、環燒基、雜環燒基、 環烯基、雜環烯基、〇Ra、NRaRb、-S(0)2R a、-S(0)2NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)NR aRb、-NRaC(0) Rb、-NR aS (0) 2Rb、-N=CRaRb、-NRaC (0) NHRb 或-A1 (CH2) mA2 (CH2) pA3 (CH2) qA4Rc ; 其中六1、六2、六3和六4獨立地選自不存在、01 2、0^、0?兒、0、順、順。5、50和302; 其中R。獨立地為氧、燒基、稀基、塊基、燒氧基、芳基、齒素、硝基、氛基、環燒基、雜環燒 基、環烯基、雜環烯基、〇Ra、SRa、NRaRb、-S (0) 2Ra、-S (0) 2NRaRb、-C (0) Ra、-C (0) NRaRb、-NRaC (0) Rb、-NRaS (0) 2Rb、-N=CRaRb 或-NRaC (0) NHRb ; 其中m、p和q獨立地為0、1、2、3或4 ; Y 為 CH2、CHRa、CRaRb、0、NH、NR a、S、SO 或 S02 ; R1、R2和R3獨立地為H、烷基、烷氧基或鹵素； η為0、1或2 ; 其中X1和X2各自獨立地任選被取代； 其中R。和Rd獨立地為Ra;
13. 權利要求12的化合物，其中
14. 權利要求12的化合物，其中Y為0、S或S02，其中 且其中 R1、R2和R3獨立地為Η或烷基。
15. 權利要求1的化合物，其具有選自以下的結構：
16.權利要求1的化合物，其具有選自以下的結構：
17. 權利要求1、15或16中任一項的化合物，其與離子組合，由此形成藥學上可接受的 鹽。
18. 權利要求1、15或16中任一項的化合物的代謝物。
19. 權利要求18的代謝物，其中R1為SRa，且其中在SRa中的S為砜或亞砜。
20. 藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和以當將所述組合物施用到哺乳動物時 有效破壞在所述哺乳動物中的Hecl/Nek2結合的濃度的權利要求1的任選作為藥學上可接 受的鹽的化合物。
21. 權利要求20的藥物組合物，其還包含影響微管形成或降解的藥物。
22. 權利要求20的藥物組合物，其中所述化合物為權利要求16的化合物。
23. 權利要求20的藥物組合物，其配制為可經口施用的藥物或可注射的藥物。
24. 破壞HeCl/Nek2相互作用的方法，其包括使HeCl/Nek2復合物與以有效破壞Nek2/ Heel結合的量的權利要求1的化合物接觸。
25. 權利要求24的方法，其中所述接觸所述Hecl/Nek2復合物的步驟在哺乳動物體內 進行，且其中所述化合物經口、局部或腸胃外施用。
26. 權利要求24的方法，其還包括共同施用影響微管形成或降解的藥劑的步驟。
27. 治療具有腫瘤疾病的哺乳動物的方法，其包括： 向有需要的哺乳動物施用以有效破壞HeCl/Nek2結合或破壞Nek2/HeCl復合物的量的 權利要求1的化合物。
28. 權利要求27的方法，其中所述施用步驟包括注射或經口施用所述化合物。
29. 權利要求27的方法，其還包括向所述患者施用第二抗腫瘤化合物。
30. 改善具有選自以下結構的結構的化合物的藥物動力學參數的方法，
其包括形成所述化合物的甲苯磺酸鹽的步驟。
31.藥物組合物，其包含載體和具有選自以下結構的結構的化合物的甲苯磺酸鹽：
【文檔編號】C07D417/12GK104254534SQ201280068425
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2012年11月29日 優先權日:2011年11月29日
【發明者】Y-L.黃, S-H.闖, Y-S.E.李, J-J.黃, J.劉 申請人:泰緯生命科技股份有限公司