用小分子chk2抑制劑治療hcv感染的方法
【專利摘要】一種治療患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括提供治療有效量的式(I)的化合物、或其藥用鹽給需要它們的患者，其中：G1是式或的基團，其中，n是0、1、2、3或4，并且Het是包含1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團，所述Het是可選取代的。
【專利說明】用小分子CHK2抑制劑治療HCV感染的方法
[0001]相關申請的引用
[0002]本申請要求于2011年10月26日提交的美國臨時申請號61/551，742的優先權，通過引用將其全部合并于此。
[0003]政府利益聲明
[0004]支持本公開的研究部分在由衛生和人類服務部秘書處代表的美國的支持下進行。聯邦政府在本公開中具有某些權利。
【技術領域】
[0005]本公開提供了治療患者HCV(丙型肝炎病毒)感染的方法，包括將治療有效量的Chk2 (檢查點激酶2 (檢測點激酶2，checkpoint kinase2))抑制劑給藥給感染HCV病毒的患者。在某些實施方式中，Chk2抑制劑是包含式I的化合物(以下示出)的肼-氨基甲酰亞胺(carbamimide)。Chk2抑制劑可以是僅有的活性劑或可以與一種或多種不是CHk2抑制劑的另外的活性劑一起給藥。本公開還提供了通過使HCV感染的細胞與Chk2抑制劑接觸抑制HCV體外和體內復制的方法。
【背景技術】
[0006]據估計世界人口的3 %感染了丙型肝炎病毒。暴露于HCV的那些中，80 %至85 %成為慢性感染，至少30%發展為肝硬化，并且1-4%發展為肝細胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)是美國慢性肝病的最普遍的原因之一，據報道占急性病毒性肝炎的約15%、慢性肝炎的60%至70%、和肝硬化、晚期肝病、以及肝癌的高達50%。在美國、澳大利亞、以及大多數歐洲國家，慢性HCV感染是肝移植最常見的原因。在美國，丙型肝炎每年造成約10，000至12，000的死亡。盡管HCV感染的急性期通常與溫和癥狀有關，一些證據表明僅約15%至20%的感染人群將自發地清除HCV。
[0007]HCV是包含約9.6kb的正鏈基因組的有包膜的單鏈RNA病毒。HCV被歸類為黃病毒科的肝炎病毒屬的成員。已經表征了至少4個HCV菌株(GT-1-GT-4)。
[0008]HCV的生命周期包括:進入宿主細胞；翻譯HCV基因組，多蛋白加工，以及復制酶復合物的組裝；RNA復制，以及病毒體的組裝和釋放。HCV RNA基因組的翻譯產生由至少兩種細胞和兩種病毒蛋白酶處理的多于3000個氨基酸的長多蛋白。HCV多蛋白是:NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。
[0009]已報道細胞信號肽酶和信號肽肽酶負責從與巨結構蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割多蛋白的N-末端的三分之一(C-El-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介導在NS2-NS3位點的第一順式切割。然后，NS3-NS4A蛋白酶介導在NS3-NS4A連接處的第二順式切割。然后，NS3-NS4A復合物在三個下游位點切割以分離剩余的非結構蛋白。多蛋白的準確加工被認為是形成活性HCV復制酶復合物必不可少的。
[0010]多蛋白一旦已經切割，復制酶復合物包括至少NS3-NS5B非結構蛋白組裝體。復制酶復合物是細胞質型和膜結合型的。復制酶復合物中的主要酶活性包括NS3中的絲氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶(NTPase helicase)活性，以及NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性。在RNA復制過程中，產生了基因組RNA的互補負鏈拷貝。負鏈拷貝用作模板以合成可以參與翻譯、復制、包裝、或它們的組合的另外的正鏈基因組RNA以產生子代病毒。功能性復制酶復合物的組裝已經被描述為HCV復制機制的組成部分。2005年4月11日提交的美國臨時申請號60/669，872“藥用組合物和抑制HCV復制的方法(Pharmaceutical Composit1nsand Methods of Inhibiting HCV Replicat1n) ”,通過引用將其涉及復制酶復合物的組裝的全部公開內容合并于此。
[0011]丙型肝炎感染的目前治療通常包括將干擾素如聚乙二醇干擾素(IFN)與利巴韋林(ribavirin) —起給藥。如通過持續病毒學應答(SVR)測定的目前治療的成功性取決于患者感染的HCV的菌株和患者對于治療方案的堅持。僅50%的感染HCV菌株GT-1的患者表現出持續病毒學應答。直接作用的抗病毒劑如BI201335 (Boehringer Ingelheim)、TMC435 (Tibotec)、特拉匹韋(Vertex)、以及博賽潑維(Merck)可以用于治療慢性HCV。這些藥物中的每一種都可以與免疫調節劑如干擾素或另外的抗病毒劑結合使用。由于HCV的高突變率和有效HCV治療的缺乏，使得需要新療法。尤其期望通過與目前使用的那些不同的機制抑制HCV復制的化合物。
[0012]HCV感染和HCV非結構蛋白NS3的表達已經被提議作為雙鏈DNA斷裂的原因，可能導致HCV感染細胞中的細胞基因的增強的突變率。DNA損傷傳感器(sensor)如共濟失調毛細血管擴張癥突變激酶(ATM)、ATM和Rad3相關激酶(ATR)、聚(ADP-核糖)聚合酶I (PARP-1)和檢查點激酶2(Chk2)起響應基因毒性壓力的中心作用。Ariumi等確定基因組長度HCV RNA和亞基因組HCV復制子RNA的復制被抑制在ATM和Chk2敲低細胞(knockdowncell)中(J.Virology, (2008) 82 (19): 9639-9646)。Ariumi 將 ATM 信號通路標示為用于有益于治療慢性HCV感染的新療法的可能靶標。
[0013]本公開滿足了對通過新機制(在這種情況下通過Chk2抑制)起作用的HCV復制抑制劑的需要，并且提供了本文中描述的另外的優點。
【發明內容】
[0014]本文中提供了可用作HCV復制抑制劑的Chk2抑制劑。本公開中提供的式I的化合物具有抗病毒活性。
[0015]本公開提供了可用作Chk2抑制劑的某些新穎的式I的化合物。在一個方面，本公開提供了治療患者丙型肝炎(HCV)感染的方法，包括提供治療有效量的Chk2抑制劑給需要它們的患者。本公開還提供了抑制丙型肝炎病毒復制的方法，包括使病毒在體內或體外與足以抑制丙型肝炎病毒體外復制的濃度的Chk2抑制劑接觸。Chk2抑制劑可以是式I的化合物，
[0016]
【權利要求】
1.一種治療患者丙型肝炎病毒感染的方法，包括提供治療有效量的式I的化合物、或其藥用鹽給需要它們的患者，
其中: G1是式
的基團，其中，η是0、1、2、3或4，以及
Het是包含I至4個獨立地選自Ν、0和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團，所述Het是可選取代的； Ar1是僅包含碳環原子或包含1、2或3個氮環原子且其余原子是碳的6，6-稠合或.6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar1是可選取代的， Ar2是苯基、包含I或2個氮環原子的6元雜芳環、或包含1、2或3個氮原子且其余原子是碳的6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar2是可選取代的； R是式-NH (C = O)-或-(O = C) NH-的基團；R3是氫或C1-C6烷基； R3與Ar2取代基一起形成具有O、I或2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5元或6元不飽和或芳香族的R3Ar2環，所述R3Ar2環是可選取代的； R4是氫或C1-C6烷基； R5是氨基、-NHOH、或可選取代的單烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氫或羥基；或R5和R6 —起形成5元或6元雜環,所述5元或6元雜環是不飽和或芳香族的并且其包含O、I或2個選自N、S和O的另外的雜原子，所述5元或6元雜環是可選取代的。
2.一種抑制丙型肝炎病毒復制的方法，包括使所述病毒與足以抑制丙型肝炎病毒體外復制的濃度的化合物接觸，其中，所述化合物是式I的化合物、或其藥用鹽，
其中:
G1是式
的基團，其中，η是0、1、2、3或4，以及 Het是包含I至4個獨立地選自Ν、0和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團，所述Het是可選取代的； Ar1是僅包含碳環原子或包含1、2或3個氮環原子且其余原子是碳的6，6-稠合或.6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar1是可選取代的， Ar2是苯基、包含I或2個氮環原子的6元雜芳環、或包含1、2或3個氮原子且其余原子是碳的6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar2是可選取代的； R是式-NH (C = O)-或-(O = C) NH-的基團；R3是氫或C1-C6烷基；R3與Ar2取代基一起形成具有O、I或2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5元或6元不飽和或芳香族的R3Ar2環，所述R3Ar2環是可選取代的； R4是氫或C1-C6烷基； R5是氨基、-NHOH、或可選取代的單烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氫或羥基；或 R5和R6 —起形成5元或6元雜環,所述5元或6元雜環是不飽和或芳香族的并且其包含0、1或2個選自N、S和O的另外的雜原子，所述5元或6元雜環是可選取代的。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述式I的化合物與治療有效量的至少一種另外的活性劑一起給藥。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述另外的活性劑為干擾素或者不是式I的化合物或鹽的抗HCV劑。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述不是式I的化合物或鹽的抗HCV劑是HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS3抑制劑、以及HCV NS4a抑制劑、HCV NS5a、或HCV NS5b抑制劑。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中，R是-NH(C= O)-ο
7.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中，R是-(C= 0)ΝΗ-。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中，G1是式
的基團。
9.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中，G1是式
的基團，其中，η是O、1、2、3或4，并且Het是包含I至3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團；所述Het是可選取代的。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，η是O或I，并且Het是可選取代的咪唑基基團。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中， Ar1和Ar1獨立地選自喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、以及嘧啶基基團，其中， Ar1是未取代的或是由獨立地選自以下的一種或多種取代基取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、-COOKONHyC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C3-C7環烷基、5至7元雜環烷基、(單或二 -C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、以及C1-C2鹵代烷氧基；以及 Ar2是未取代的或是由獨立地選自以下的一種或多種取代基取代的:鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(單或二 -C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、以及C1-C2鹵代烷氧基。
12.根據權利要求11所述的方法，其中，Ar2是未取代的或是由獨立地選自以下的一種或多種取代基取代的苯并咪唑基:鹵素、羥基、硝基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、(單或二 -C1-C2烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2鹵代烷基、以及C1-C2鹵代烷氧基。
13.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中，所述式I的化合物或鹽是下式的化合物:
其中， R1不存在或是鍵合至雙環體系的任一環并且獨立地選自以下的一種或多種取代基:鹵素、羥基、氛基、硝基、氰1基、-COOH> -CONH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6燒酸基、C3-C7環烷基、5至7元雜環烷基、(單或二 -C1-C4烷基氨基)Ctl-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、以及C1-C2鹵代烷氧基；以及 R2不存在或是獨立地選自以下的一種或多種取代基:鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、-COOH> -CONH2、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、C2-C6 燒酸基、(單或二 -C1-C4 烷基氛基)C0-C4烷基、C1-C2鹵代烷基、以及C1-C2鹵代烷氧基。
14.根據權利要求13所述的方法，其中，R3是甲基，R5是氨基，并且R6是氫。
15.根據權利要求13或14所述的方法，其中，R1是獨立地選自鹵素、硝基、乙酰基X1-C2烷基、以及C1-C2烷氧基的I或2個取代基。
16.根據權利要求13至15中任一項所述的方法，其中，R2不存在。
17.根據權利要求1所述的方法，其中，所述化合物是
或上述中的任一種的鹽。
18.一種治療丙型肝炎病毒感染的方法，包括:(i)告知患者式I的化合物或其藥用鹽有益于治療丙型肝炎病毒感染；以及(ii)將容器中的式I的化合物提供給患者，其中，所述式I的化合物是
或其藥用鹽，其中:G1是式
或的基團,其中,η是0、1、2、3或4,并且Het是包含1-V-^ R47至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團；所述Het是可選取代的；Ar1是僅包含碳環原子或包含1、2或3個氮環原子且其余原子是碳的6，6-稠合或.6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar1是可選取代的； Ar2是苯基、包含I或2個氮環原子的6元雜芳環、或包含1、2或3個氮原子且其余原子是碳的6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar2是可選取代的； R是式-NH (C = O)-或-(O = C) NH-的基團；R3是氫或C1-C6烷基； R3與Ar2取代基一起形成具有O、I或2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5元或6元不飽和或芳香族的R3Ar2環，所述R3Ar2環是可選取代的； R4是氫或C1-C6烷基； R5是氨基、-NHOH、或可選取代的單烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氫或羥基；或R5和R6 —起形成5元或6元雜環,所述5元或6元雜環是不飽和或芳香族的并且其包含O、I或2個選自N、S和O的另外的雜原子，所述5元或6元雜環是可選取代的。
19.一種治療丙型肝炎病毒感染的方法，包括將有效量的權利要求1所述的化合物或鹽給藥給丙型肝炎病毒感染患者。
20.根據權利要求19所述的方法，其中，將權利要求1所述的化合物或鹽與另一種活性劑一起給藥。
21.一種包含結晶形式的檢查點激酶2的晶體，其中，所述晶體包括結合至所述檢查點激酶2的活性位點的化學個體。
22.根據權利要求21所述的晶體，其中，所述化學個體包括式I的化合物或其藥用鹽，
G1是式
的基團，其中，η是0、1、2、3或4，以及
Het是包含I至4個獨立地選自Ν、0和S的雜原子的5元或6元雜芳基基團，所述Het是可選取代的； Ar1是僅包含碳環原子或包含1、2或3個氮環原子且其余原子是碳的6，6-稠合或.6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar1是可選取代的； Ar2是苯基、包含I或2個氮環原子的6元雜芳環、或包含1、2或3個氮原子且其余原子是碳的6，5-雙環芳香族環體系，所述Ar2是可選取代的； R是式-NH (C = O)-或-(O = C) NH-的基團；R3是氫或C1-C6烷基； R3與Ar2取代基一起形成具有O、I或2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5元或6元不飽和或芳香族的R3Ar2環，所述R3Ar2環是可選取代的； R4是氫或C1-C6烷基； R5是氨基、-NHOH、或可選取代的單烷基氨基或二烷基氨基，并且R6是氫或羥基；或R5和R6 —起形成5元或6元雜環,所述5元或6元雜環是不飽和或芳香族的并且其包含O、I或2個選自N、S和O的另外的雜原子，所述5元或6元雜環是可選取代的。
23.根據權利要求21所述的晶體，其中，所述化學個體包括:
或上述中的任一種的鹽。
24.根據權利要求21所述的晶體，其中，所述化學個體包括:
或其鹽。
25.根據權利要求21所述的晶體，進一步包括三維結構，其中，所述三維結構包括表2中給出的原子和原子坐標。
【文檔編號】C07D209/04GK104080452SQ201280064829
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月26日
【發明者】大衛·沃, 克里斯托夫·塞爾夫, 章廣韜, 伊夫·龐米爾, 羅伯特·H·休梅克, 邁克爾·庫倫斯, 約翰·卡爾代利納, 安德魯·約布松, 喬治·勞恩托斯, 多米尼克·A·斯庫迪耶羅 申請人:美國政府健康及人類服務部, 普德制藥公司