曲伏前列素的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于制備式(I)的曲伏前列素的方法，其包括將式(II)化合物立體選擇性地還原，所得的式(III)化合物如果需要時結晶化，將式(III)化合物的內酯基還原，脫除如此所得的式(IV)化合物的對苯基-苯甲酰基保護基，所得的式(V)三醇，如果需要時在結晶化后，借由Wittig反應而轉化成式(VI)的酸，隨后對其進行酯化。
【專利說明】曲伏前列素的制備方法
[0001]本發明涉及一種用于制備曲伏前列素的新方法。
[0002]式⑴的曲伏前列素
[0003]
【權利要求】
1.一種用于制備式(I)的曲伏前列素的方法，
2.根據權利要求1的方法，其中式(II)化合物的選擇性還原是使用硼烷型還原劑進行的。
3.根據權利要求2的方法，其中使用兒茶酚硼烷作為硼烷型還原劑。
4.根據權利要求2的方法，其中式(II)化合物的還原是在手性催化劑的存在下進行的。
5.根據權利要求4的方法，其中使用CBS-噁唑硼烷作為催化劑。
6.根據權利要求2-5的方法，其中所述還原是在烴型或醚型溶劑中進行的。
7.根據權利要求6的方法，其中所述還原是在甲苯、己烷、庚烷、戊烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、乙醚或它們的混合物中進行的。
8.根據權利要求7的方法，其中所述還原是在甲苯-四氫呋喃混合物中進行的。
9.根據權利要求2-7的方法，其中所述還原是在(-)10至(_)90°C的溫度進行的。
10.根據權利要求9的方法，其中所述還原是在(-)10至(_)20°C的溫度進行的。
11.根據權利要求2-10的方法，其中所得的式(III)化合物是借由結晶而純化。
12.根據權利要求11的結晶，其中所述結晶是在烴、氯代烴、醚、酯、酮或醇-型溶劑或它們的混合物中進行的。
13.根據權利要求12的結晶，其中所述結晶是在不同溶劑或它們的混合物中重復進行的。
14.根據權利要求13的結晶，其中所述結晶是在己烷:丙酮混合物和/或在甲醇中進行的。
15.根據權利要求11-14的結晶，其中所述結晶是在(-20)至70°C的溫度進行的，使得所述物質在回流溫度溶解醇中，借由逐漸冷卻而結晶，且隨后過濾，清洗并干燥。
16.根據權利要求1的方法，其中式(III)化合物的還原是用二異丁基氫化鋁進行的。
17.根據權利要求1的方法，其中式(IV)化合物的對苯基苯甲酰基保護基是在堿性條件下借由甲醇分解而脫除的。
18.根據權利要求17的方法，其中該保護基是在碳酸鉀存在下脫除的。
19.根據權利要求1的方法，其中式(V)中間體是借由結晶而純化。
20.根據權利要求19的方法，其中該結晶是在極性與非極性溶劑的混合物中進行的。
21.根據權利要求20的方法，其中所述結晶是在醋酸乙酯-己烷混合物中進行的。
22.根據權利要求20和21的方法，其中使用足夠重復的結晶步驟將不期望的異構體的量降低至可忽略的極限(0.05% )0
23.根據權利要求1的方法，其中該式(VI)化合物的酯化是用異丙基碘進行的。
24.根據權利要求23的方法，其中所述酯化是在環狀叔酰胺型溶劑中進行的。
25.根據權利要求24的方法，其中使用N-甲基吡咯烷酮或1，3-二甲基咪唑烷酮作為環狀叔酰胺型溶劑。
26.根據權利要求23-25的方法，其中所述酯化是在20-90°C的溫度范圍內進行的。
27.根據權利要求26的方法，其中所述酯化是在40-50°C的溫度范圍內進行的。
28.根據權利要求1的方法，其中所述式(I)產物是借由層析法而純化。
29.根據權利要求28的方法，其中所述產物是借由重力硅膠層析法而純化。
30.根據權利要求29的方法，其中所述層析純化是使用烴、氯代烴、醚、酯、醇、酮及酸-型溶劑或它們的混合物作為洗脫液而進行的。
31.式(IV)化合物，
32.權利要求30的式(IV)化合物用于制備式(I)的曲伏前列素的用途。
33.制備式(IV)化合物的方法，其包括將式(II)化合物選擇性還原，
34.式(III)的結晶化合物
35.權利要求33的式(III)的結晶化合物用于制備式⑴的曲伏前列素的用途。.35.式(V)的結晶化合物，
36.權利要求35的式(V)的結晶化合物，其所含不期望的異構體的量低于0.05%。
37.權利要求35的式(V)的結晶化合物用于制備式⑴的曲伏前列素的用途。
【文檔編號】C07C405/00GK103998423SQ201280063528
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年12月10日 優先權日:2011年12月21日
【發明者】Z.卡多斯, T.基斯, I.拉茲洛菲, I.霍托巴格伊, Z.比肖夫, A.伯蒂斯, G.哈瓦西 申請人:奇諾因藥物和化學工廠私人有限公司