作為tau病理學的成像探針的雜環化合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了式I的噠嗪酮化合物或其放射性標記的衍生物，其中：R1為烷基或Ar，其任選被至少一個烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、酸、酯、氨基、硝基、酰胺或烷氧基鹵基取代；R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=O)烷基、-C(=O)芳基、-C(=O)雜芳基、-C(=O)雜環烷基、-C(=O)雜環烷基Ar、-C(=O)(CH2)n鹵基、-C(=O)(CH2)n雜環基或-SO2Ar，其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代；R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基；Ar為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基；n為0-10的整數。所述化合物可用作在阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’sdisease)中的Tau病理學的成像探針。本發明還公開了組合物和制備這類化合物的方法。
【專利說明】作為TAU病理學的成像探針的雜環化合物
[0001]發明的
【技術領域】
本發明涉及放射性標記的噠嗪酮化合物，其組合物、制備所述化合物的方法及其作為Tau病理學的成像探針、特別作為涉及阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’ s Disease)的Tau病理學的成像探針的用途。本發明的化合物可用于正電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射計算機斷層攝影(SPECT)成像。
[0002]相關技術描述
阿爾茨海默氏癥(AD)是老年癡呆的最常見原因。其基于事后(post-mortem)神經病理學來作出決定性診斷并分級。AD的病理性特定為伴隨著淀粉樣蛋白斑的沉積和神經元纖維纏結(NFTs)的顯著神經元損失。
[0003]NFTs由絲狀聚集物組成，該聚集物由微管相關蛋白tau構成。許多文獻提出，與淀粉樣蛋白斑相比，tau聚集物(NFTs)或NFT形成與AD發展更緊密地相關(Braak，H.等，Neuropathological Staging of Alzheimer-related Changes.Acta Neuropathologica,82，239-259，1991)。據報道在可檢測到新皮層淀粉樣沉積和癡呆病征之前數十年在區域(深顳葉)處出現tau聚集物或神經纖維性病變。tau病變在表現出癡呆的臨床癥狀或病征之前出現且與癡呆的嚴重性相關。這些特性使得tau聚集物成為用于早期診斷AD的有潛力的優異方法。因此，體內檢測這些病變或NFTs將證明可用于診斷AD且用于追蹤疾病發展。
[0004]在發現NFT成像探針方面的挑戰之一在于對于含有交叉β折疊構象的其他蛋白質聚集物(諸如，淀粉樣蛋白斑)的選擇性。Kudo等近來已經篩選了在體內對聚集tau的選擇性超過對淀粉樣蛋白的選擇性的化合物。BF-170和BF-158被描述為對tau聚集物的選擇性超過對A β 1-42淀粉樣蛋白的選擇性約三倍:
【權利要求】
1.式I的化合物:
其中: R1為烷基或Ar,其任選被至少一個烷基、鹵素、羥基、烷氧基、齒烷氧基、酸、酷、氣基、硝基、酰胺或烷氧基齒基取代； R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)n鹵基、-C(=0) (CH2)n雜環基或-SO2Ar,其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基； Ar為芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基； η為0-10的整數； 或其放射性標記的衍生物。
2.權利要求1的化合物，其中Ar選自:
3.式(Ia)的化合物:
其中: R1為烷基或Ar,其任選被至少一個烷基、鹵素、羥基、烷氧基、齒烷氧基、酸、酷、氣基、硝基、酰胺或烷氧基齒基取代； R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)p鹵基、-C(=0) (CH2)p雜環基或-SO2Ar,其任選被烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基；Ar為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； P為0-10的整數； 或其放射性標記的衍生物。
4.式(Ib)的化合物:
其中: R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)p鹵基、-C(=0) (CH2)p雜環基或-SO2Ar,其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； Ar為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； P為0-10的整數； R5為氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、酸、酯、氨基、硝基或酰胺；且 η為0-5的整數； 或其放射性標記的衍生物。
5.式(Ic)的化合物:
其中: R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)n鹵基、-C(=0) (CH2)n雜環基或-SO2Ar,其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R5為氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、酸、酯、氨基、硝基或酰胺；且 η為0-5的整數； 或其放射性標記的衍生物。
6.式(Ida)、(Idb)或(Idc)的化合物:
其中: R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)p鹵基、-C(=0) (CH2)p雜環基或-SO2Ar,其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； R5為氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、酸、酯、氨基、硝基或酰胺；且 n為0-5的整數； 或其放射性標記的衍生物。
7.式(Iea)、(Ieb)或(Iec)的化合物:
其中: R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C (=0)芳基、-C (=0)雜芳基、-C (=0)雜環烷基、-C (=0)雜環烷基Ar、-C (=0) (CH2)p鹵基、-C(=0) (CH2)p雜環基或-SO2Ar,其任選被至少一個烷基、烷基鹵基、鹵素、硝基、芳基、雜芳基或雜芳基(CH2)p鹵基取代； R5為氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、酸、酯、氨基、硝基或酰胺；且 η為0-5的整數； 或其放射性標記的衍生物。
8.式(If)的化合物:
其中: R3和R4各自如本文中對于式(I)化合物所定義； R5為氫、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、齒烷氧基、酸、酯、氨基、硝基或酰胺；η為0-5的整數； R6和R7獨立地為氫、烷基或炔基，或當與它們所連接的氮合在一起時形成任選被至少一個烷基、烷基齒基、鹵素、羥基、硝基、芳基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基齒基取代的雜芳基或雜環烷基； 或其放射性標記的衍生物。
9.下式的化合物:
10.下列的化合物：
11.下式的化合物:
12.下式的化合物:
其中 I* 為 1231、124I 或 125L
13.下式的化合物:
14.下式的化合物:
15.下式的化合物:
16.下式的化合物:
17.組合物，其包含權利要求1-16中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
18.制備權利要求1-16中任一項的化合物的方法。
19.使用權利要求1-16中任一項的化合物或其藥用組合物成像的方法。
20.使用權利要求1-16中任一項的化合物或其藥用組合物體外和/或體內檢測tau聚集物的方法。
21.式(II)的化合物:
其中: R1為烷基或Ar,其任選被至少一個烷基、鹵素、羥基、烷氧基、齒烷氧基、酸、酷、氣基、硝基、酰胺、烷氧基齒基或烷氧基OPg取代； R2獨立地為烷基、炔基、酯、氨基、酰胺、酸、芳基、雜芳基、氨基烷基、-C(=0)烷基、-C(=0)芳基、-C(=0)雜芳基、-C(=0)雜環烷基、-C(=0)雜環烷基Ar、-C(=0) (CH2)P0pg、-C(=0) (CH2)p鹵基、-C(=0) (CH2)p雜環基或-SO2Ar,其任選被烷基、烷基鹵基、烷基OPg、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜芳基(CH2)p鹵基或雜芳基(CH2)pOPg取代； R3和R4獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基； Ar為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； P為0-10的整數； Pg為H或保護或離去基團。
22.下式的化合物:
23.下式的化合物:
【文檔編號】C07D495/04GK104136420SQ201280061650
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年12月13日 優先權日:2011年12月15日
【發明者】C.瓊斯, M.E.格拉澤, D.懷恩, J.奈爾涅, U.P.莫卡帕蒂, I.M.紐因頓, C.蘭加斯瓦米, J.喬斯, S.約翰森 申請人:通用電氣健康護理有限公司