(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽，特別是其結晶形式和/或非晶形式，還涉及包含這些固體形式的藥學組合物和藥物、這些固體形式的用途和得到它們的方法。
【專利說明】(1r,4r)-6' -氟-(N, N-二甲基）-4-苯基-4'，9' -二 氫-3'Η-螺[環己烷-1,Γ-吡喃并[3,4, b]吲哚]-4-胺 與硫酸的固體形式 發明領域
[0001] 本發明涉及（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環 己烷-1，Γ-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式，例如（lr，4r)-6'_氟-N，N-二 甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺硫酸 鹽或半硫酸鹽，特別是其結晶形式和/或非晶形式，還涉及包含這些固體形式的藥學組合 物和藥物、這些固體形式的用途和得到它們的方法。
[0002] 發明背景 藥學活性藥品以不同的固體形式存在。例如，藥品可以具有不同物理和化學性質的不 同結晶形式存在。
[0003] 不同的物理性質可導致不同結晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的加工和 儲存性能。這些物理性質包括例如熱力學穩定性、結晶形態[晶型、形狀、結構、粒徑、粒徑 分布、結晶度、顏色]、波紋性質、流動性、密度、堆積密度、粉密度、表觀密度、振實密度、可耗 性（depletability)、可清空性（emptyability)、硬度、變形性、可磨性、可壓性、致密性、脆 性、彈性、熱性質[特別是熔點]、溶解性[特別是平衡溶解性、溶解性的pH依賴性]、分解 性[特別是分解速率、特性分解速率]、重組性、吸濕性、粘性、粘合性、靜電帶電傾向等。
[0004] 另外，不同的化學性質可導致不同結晶形式的相同藥品具有很大程度上不同的性 能性質。例如，具有低吸濕性的結晶形式（相對于其它結晶形式）可具有優良的化學穩定性 和較長的儲存穩定性（參考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242頁）。
[0005] 另外，一種化合物的不同立體異構體可形成不同的結晶形式。在一些情況下，可利 用此差異使立體異構體彼此分離。
[0006] 用于治療疼痛（例如急性、內臟、神經性、癌和慢性疼痛）的極受關注的一種特定 化合物是（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺，如以下式⑴中所描繪（以下也稱為（lr，4r)-l)
【權利要求】
1. (11'，41〇-6'-氟，，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二氫-3'!1-螺[環己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形式。
2. 權利要求1的固體形式，所述固體形式為（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯 基_4'，9'_二氫-3'H-螺[環己烷-1，Γ-吡喃并[3,4，b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽的固體形式。
3. 權利要求1或2的固體形式，所述固體形式為結晶形式或非晶形式。
4. 前述權利要求中任一項的結晶形式，所述結晶形式具有 一個或多個選自 9·7±1·0(2Θ)、17·7±1·0(2Θ)、18·2±1·0(2Θ)和 25. 7± 1. 0 (2 Θ )的X-射線衍射峰（CuK α輻射）； 和 / 或個或多個在 916±5cm \ 1002±5cm \ 1028±5cm \ 1569±5cm \ 1583±5cm 工、 2980±5〇1^和/或在3076±5〇1^的拉曼帶。
5. 前述權利要求中任一項的結晶形式，所述結晶形式為非溶劑化物或溶劑化物。
6. 前述權利要求中任一項的結晶形式，所述結晶形式具有 A: 一 個或多個選自 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 Θ )、 18·5±0·2(2Θ)、21·3±0·2(2Θ)和 25·6±0·2(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）； 和 / 或一個或多個選自 916±2cm \ 1002±2cm \ 1028±2cm \ 1571 ±2cm \ Ιδδβ?Ζο?'Ζθδβ?ΖαιΓ1 和 3074±2〇1^ 的拉曼帶；或 Β: 一 個或多個選自 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 Θ )、 17. 7±0· 2(2 θ )、18· 4±0· 2(2 θ )、18· 6±0· 2(2 θ )、22· 8±0· 2(2 Θ )和 25. 9±0· 2(2 Θ ) 的X-射線衍射峰（CuK a輻射）； 和 / 或一個或多個選自 916±2〇11'1002±2〇11'1028±2〇11'1308±2〇11' ΙδθΤ?Ζο?'ΙδδΑ?Ζαιι'ΖΘΤδ?ΖαιΓ1 和 3078±2〇1^ 的拉曼帶；或 C: 一個或多個選自 和 1588±2〇1^ 的拉曼帶；或 D: -個或多個選自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeTiZcm'lSSliZcnT1 和 2977±2〇1^ 的拉曼帶；或 E: 一 個或多個選自 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 Θ )、 19·5±1·0(2Θ)、20·3±1·0(2Θ)和 22. 1±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 F: 一 個或多個選自 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 Θ )、 18·3±1·0(2Θ)、19·3±1·0(2Θ)和 24·5±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 G: 一 個或多個選自 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 Θ )、 18·8±1·0(2Θ)、23·0±1·0(2Θ)和 26·2±1·0(2Θ)的 X-射線衍射峰（CuKa 輻射）；或 H: -個或多個選自 917±2〇11'1003±2〇11'1572±2〇1^ 和 1586±2〇1^ 的拉曼帶；或 I: 一個或多個選自 916 ±2〇11'1003 ±2〇11'1570 ±2〇1^ 和 1582 ±2〇1^ 的拉曼帶；或 J: 一個或多個選自 gieiZcm'lOOSiZcm'lSTZiZcnT1 和 1585±2〇1^ 的拉曼帶；或 K: 一個或多個選自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeSiZcnT1 和 1583±2〇1^ 的拉曼帶。
7. 權利要求6的結晶形式，所述結晶形式 A:在DSC分析中顯示在237-247°C范圍具有峰溫度的多個吸熱事件和放熱事件；或者 B:在DSC分析中顯示在247-257°C范圍具有峰溫度的吸熱事件和在250-260°C范圍具 有峰溫度的放熱事件。
8. -種藥學組合物，所述藥學組合物包含權利要求1、2或3的至少一種固體形式或權 利要求4至7中任一項的至少一種結晶形式。
9. 權利要求8的藥學組合物，所述藥學組合物另外包含（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲 基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺（游離 堿）的固體形式。
10. -種得到權利要求1至7中任一項的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的固體形 式的方法，所述方法包括以下步驟： (a-Ι)從游離堿的溶液或懸浮液沉淀（lr，4r) -6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺的硫酸鹽或半硫 酸鹽；和 (b-Ι)分離固體；或 (a-2)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶于溶劑；和 (b-2)從所述溶液蒸出所述溶劑；或 (b-2'）從所述溶液沉淀（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3'H-螺 [環己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽；或 (a-3)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己 烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮于溶劑，并攪拌所得懸浮液； 和 (b-3)分離固體；或 (a-4)使2-(5-氟-1H-吲哚-3-基）乙醇和4-(二甲基氨基）-4-苯基環己酮或其 受保護衍生物任選以酸加成鹽形式在作為反應介質的含碳酸中在硫酸存在下反應，以生成 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽；和 (b-4)分離沉淀的固體； (c-4)任選進打步驟（a-2)和（b-2)或（b-2'），或者進打步驟（a -3)和（b-3)。
11. 權利要求1至7中任一項的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺與硫酸的結晶形式A，所述 結晶形式 A 具有在 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 θ )、18· 5±0· 2(2 Θ )、 21·3±0·2(2Θ)、25·6±0·2(2Θ)且任選在 14·6±0·2(2Θ)和30·0±0·2(2Θ)包括特征 峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
12. 權利要求1至7中任一項的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結晶形式B，所述結 晶形式 B 具有在 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 θ )、17· 7±0· 2(2 Θ )、 18·4±0·2(2Θ)、18·6±0·2(2Θ)、22·8±0·2(2Θ)、25·9±0·2(2Θ)且任選在 7. 7±0· 2 (2 Θ )和23. 1 ±0. 2 (2 Θ )包括特征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
13. 權利要求1至6中任一項的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' Η-螺[環己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結晶形式E，所述結 晶形式 E 具有在 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 θ )、19· 5±1· 0(2 Θ )、 20·3±1·0(2Θ)、22· 1±1·0(2Θ)且任選在 13·7±1·0(2Θ)和 19·8±1·0(2Θ)包括特征 峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
14. 權利要求1至6中任一項的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結晶形式F，所述結 晶形式 F 具有在 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、18· 3±1· 0(2 Θ )、 19. 3±1· 0(2 Θ )和 24. 5±1· 0(2 Θ )且任選在 12. 4±1· 0(2 Θ )和 19. 5±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuKa輻射）。
15. 權利要求1至6中任一項的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氫-3' H-螺[環己燒-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺與硫酸的結晶形式G，所述結 晶形式 G 具有在 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 θ )、18· 8±1· 0(2 Θ )、 23. 0±1· 0(2 Θ )和 26. 2±1· 0(2 Θ )且任選在 14. 6±1· 0(2 Θ )和 19. 0±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射線粉末衍射圖樣（CuK α輻射）。
16. -種包含權利要求11至15中任一項的結晶形式的藥學組合物，所述藥學組合物 優選包含約〇. 001%重量-約20%重量的結晶形式。
【文檔編號】C07D491/107GK104114560SQ201280060988
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月11日 優先權日:2011年12月12日
【發明者】M.格魯斯, S.普呂斯, S.克盧格 申請人:格呂倫塔爾有限公司