新的*嗪衍生物及它們在治療疾病中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新的式(I)的嗪衍生物及其可藥用鹽，其中，所有變量如說明書中所定義，涉及其藥物組合物、其組合和它們作為藥物的應用、特別是用于通過抑制BACE-1或BACE-2治療阿爾茨海默病或糖尿病的應用。
【專利說明】新的嘌嗪衍生物及它們在治療疾病中的應用
[0001]發明背景
[0002]阿爾茨海默病為一種破壞性神經變性障礙。其散發形式(sporadic form)影響老年群體(在> 75歲年齡時發生率急劇上升),此外,還有多種家族形式在人生第四或第五個十年期發病。病理上，其特征在于患者腦部細胞外老年斑以及細胞內神經原纖維纏結的存在。老年斑的核心成分為小的4kDa的淀粉樣肽。其由大型跨膜蛋白質(淀粉樣前蛋白(APP))的蛋白水解作用產生。由β-分泌酶(BACE-1)裂解APP釋放可溶性ΑΡΡ-β片段，同時,99-氨基酸長的C-末端保持拴連在細胞膜上。隨后此C-末端片段經Y-分泌酶(一種細胞膜多酶復合物)蛋白水解，產生多種不同長度的淀粉樣肽，主要為40和42氨基酸長度(HardyJ, Selkoe DJ(2002)科學(Science) ；297(5580):353-356)。
[0003]在病態情況下,如果此類多肽的產生速率出現增長,或者其從腦部的除去受到干擾,那么增加的腦部淀粉樣肽濃度導致形成低聚物、原纖維并最終導致斑塊的形成(FarrisW,等(2007) Am..J.Pathol.；171 (1):241-251)。報告顯示，腦部淀粉樣肽及斑塊的沉積為阿爾茨海默病發病機理的第一個可測量事件，且為突觸、突觸觸點和神經元減少的觸發器(Grimmer T,等(2009)老化神經生物學(Neurobiology of Aging) ；30 (12): 1902-1909)。大量神經元減少導致腦部萎縮，隨后是認知能力、記憶力、定位能力和進行日常生活工作能力的損傷，即臨床表現為癡呆(Okello A,等(2009)神經學(Neurology) ；73 (10):754-760)ο
[0004]BACE-1,也被稱為Asp2或Memapsin2,為在神經元中大量表達的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其與其底物APP—起共同存在于高爾基體和內吞區室中(Willem M, Lainmich S, HaassC(2009) Semin.Cell Dev.Biol ；20(2):175-182)。小鼠基因敲除研究證明，盡管動物健康且能生育，但是淀粉樣肽形成缺失(Ohno M,等(2007) Neurobiol.Dis.；26(1):134-145)。在APP-過量表達的小鼠中BACE-1的基因切除證明斑塊形成缺失并且認知能力不足發生逆轉(Ohno M,等(2004)神經元(Neuron) ；41 (1):27-33)。發散阿爾茨海默病患者腦中BACE-1水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand.J.Clin.Lab.1nvest.；69 (I):8-12)。
[0005]總體看來,這些發現表明，BACE-1的抑制可以是治療阿爾茨海默病的有利的治療性策略。
[0006]β -位淀粉樣前體蛋白裂解酶2(BACE-2)是一種跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β細胞和其它外周組織中高度表達(Bennett B,等(2000) JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2與BACE-1或β分泌酶密切相關。然而，盡管結構和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特異性似乎不同。盡管Αβ或β -淀粉樣肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2卻不會產生任何形式的A β (Vassar R，等(1.999)Science286,735-741)。
[0007]跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β -細胞增殖和胰島素分泌中起到重要的作用(Akpinar P，等(2005)Tmem27:Cell Metabolism.2 (6) 385-397)，已經被鑒定為BACE-2的底物(W02010/063718)。Tmem27以二聚體的形式存在,胞外域以β細胞特異方式被裂解并自血漿中流出。全長Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白)的過度表達增加了 β細胞的增殖,這說明全長蛋白是該生物學功能所需要的。Tcfl(肝細胞核因子-1d,HNF-1 α )控制著TMEM27的轉錄。Tcfl定向缺失的小鼠能夠減少β細胞量，采用RNAi敲除Tmem27導致細胞增殖的減少。與其野生型同窩幼崽相比,在胰腺β細胞中提高Tmem27表達的轉基因小鼠顯示β細胞量增加。該數據表明,ΤΜΕΜ27在β細胞量的控制方面起到了作用，抑制能夠裂解ΤΜΕΜ27的BACE-2可以用于治療β細胞量的損失和功能,它們是導致糖尿病的根本原因。
[0008]總體看來，這些發現表明BACE-2的抑制可以是治療和預防與β細胞量減少和/或功能降低有關的糖尿病(例如Π型糖尿病)的有利的治療性策略。
發明領域
[0009]本發明涉及新的〃惡嗪衍生物及其可藥用鹽、其藥物組合物、其藥物組合和它們做為藥物的應用、特別是用于通過抑制BACE-1治療神經變性的應用或通過抑制BACE-2治療糖尿病的應用。
發明概要
[0010]本發明涉及具有BACE抑制活性的新的雜環衍生物、其制備、其醫藥應用以及含包含它們的藥物。
[0011]更具體而言,在本發明的第一個方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽:
[0012]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽:
2.依據權利要求1的化合物或其可藥用鹽,其中Rki表示#素、氰基、羥基、鹵素-Cm烷氧基、C,_3烷氧基或Cm3烷氧基-CV3烷氧基。
3.式(Ia)的依據權利要求1或權利要求2的化合物或其可藥用鹽:
4.依據權利要求1至3中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中η表示.O。
5.依據權利要求1至4中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中X表示OL
6.依據權利要求1至5中的任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示任選地被I或2個獨立地選自Rw的取代基取代的苯基。
7.依據權利要求1至5中的任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示選自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基團G1,其中G1任選地被.1、2或3個獨立地選自Rw的取代基所取代。
8.依據權利要求1至5中的任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1表不選自苯并[d]異噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]異喝唑-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、[I,7]萘啶-8-基和咪唑并[1, 2-a]吡嗪-8-基的基團G2,其中G2任選地被1、2或3個獨立地選自R11的取代基所取代。
9.依據權利要求1至8中的任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R2表示氫。
10.依據權 利要求1至9中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中R3表不氧或氟。
11.依據權利要求1至10中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中R4表示氫或氟。
12.依據權利要求1至11中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基。
13.依據權利要求1至12中的任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7均表示氫。
14.依據權利要求1至13中的任意一項的化合物或其可藥用鹽,其中R8和R9獨立地表示氫、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
15.依據權利要求1的化合物，其選自: [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]異噻唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氫-2H_[1,4] p惡嗪_3_基)-苯基]-苯并[d]異p惡！唑-3-基-胺； .5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基} -5-甲基-5，6- 二氫-2H-[I，4]喝'嗪-3-基胺； .5-[5-(4-溴-2-氯-芐基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]嗝嗪_3_基胺； .5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5- 二氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； .3-((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6_ 二氣-2H- [1,4] P惡嚷-3-基)~4~ 氣-苯基]-(7-氣吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3_((R)_5_ 氛基 _3_ 二氣甲基 _3,6_ 二 M1 _2H_[1,4]喝嚷 _3_ 基)_4_ 氣 _ 苯基]-(3-溴-[1,7]萘啶-8-基)-胺； . 8_[3_ ((R) _5_ 氨基 _3_ 二氟甲基-3,6- 二氫 _2H_[1,4]，惡'嗪 _3_ 基)_4_ 氟 _ 苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H-[1，4]喝曝-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氫-2H-[1，4] 口惡曝-3-基)-4-氟-苯基][3-(2-氯-乙氧基)- [I，7]萘錠-8-基]-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3— 二氣甲基-3,6— 二氧-2H- [1,4]卩惡嚷 _3_ 基)~4~ 氣-苯基]-(2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-胺； [3- ((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6- 二氧-2H-[1? 4]喝曝-3-基)~4~氣苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3_ 二氣甲基-3，6_ 二氧-2H_[1，4]喝1 曝-3-基)~4~ 氣-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺； (R)-5 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-Btt咹~2~基氛基)-苯基]-5,6_ 二氫-2H-[I，4]嘌’嗪?3-基胺； (R) -5- 二氟甲基-5- [2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H- [I，4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H-[1，4]嚅嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-B比曝~2~基氛基)-苯基]-5，6_ 二氫-2H-[I，4]噴嗪?3-基胺； (R) _5_ 二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-P比咹-2-基氛基)-2-氣-苯基]-5,6- 二氫-2H-[1，4]脅嗪-3-基胺； (R) _5_ {5_ [3_ (2，2- 二氣-乙氧基)-B比唆-2-基氛基]~2~氣苯基} -5- 二氣甲基-5，.6-二氫-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6- 二氫-2H- [ I，4]喝1嗪-3-基胺； (R) —5-[5-(3- 二氟甲氧基-吡淀-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5- 二氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1，4] 口彩嗪-3-基胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3，6_ 二甲基-6- 二氣甲基-3，6- 二氧-2H_[1，4] 口惡，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氧 _2Η_[1，4]喝嗪_3_基)-4-氟-苯基]-(7- 二氟甲基-B比淀并[3，2-d]丨密咹~4~基)-胺； (2R，SR) -5-[2-氣_5_ (3-甲氧基P比唳~2~基氛基)苯基]-2，5- 二甲基-2- 二氣甲基-5，6- 二氫-2H-[1,4]喝’嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-5-石肖基 B比唆~2~基氛基)苯基]_5，.6-二氫-2H-[1，4]噹嗪-3-基胺； N*2*- [3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H- [1,4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]_3_甲氧基-吡卩定-2, 5- 二胺； [6-((3R,6R)-5-氨基-3,6- 二甲基-6- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H-[1,4] p惡嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3, 2-d]嘧啶-4-基)-胺； (2R, 5R) -5- [3-氟-6- (2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-1-基]-2，5- 二甲基-1-三氟甲基-5,6- 二氫-2H-[1,4]喝螓-3-基胺； 2-[6-((3R,6R)-5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氣-2H_[1,4] 口惡'嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-煙腈； (2R, 5R) -5-[3-氟-6- (3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2, 5-二甲基-2-三氟甲基-5，6- 二氫-2H- [1,4]噴嗪-3-基胺； [3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氫-2H- [1,4]喝，嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1I1-吲唑-3-基)-胺；及其可藥用鹽。
16.藥物組合物,其包含作為藥物活性成分的依據權利要求1至15中的任意一項的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
17.用做藥物的依據權利要求1至15中的任意一項的化合物或其可藥用鹽。
18.用于治療或預防阿爾茨海默病或輕度認知障礙的依據權利要求1至15中的任意一項的化合物或其可藥 用鹽。
19.用于治療或預防胰島素抵抗、葡糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖癥、高血壓或糖尿病并發癥的依據權利要求1至15中的任意一項的化合物或其可藥用鹽。
20.組合,其包含用于同時或依次施用的治療有效量的依據權利要求1至15中的任意一項的化合物或其可藥用鹽和第二種藥物物質。
【文檔編號】C07D413/12GK103987710SQ201280060971
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年10月11日 優先權日:2011年10月13日
【發明者】K·胡爾特, S·雅基耶, R·馬紹爾, H·魯伊格爾, M·廷特爾諾特-布洛萊伊, S·J·費恩施塔爾, M·沃格特勒 申請人:諾華股份有限公司