用于治療nk-1受體相關(guān)疾病的取代的4-苯基吡啶的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了用于預(yù)防和/或治療由神經(jīng)激肽(NK1)受體病理生理學(xué)介導(dǎo)的疾病的化合物、組合物和方法。所述化合物具有通式(I)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療NK-1受體相關(guān)疾病的取代的4-苯基吡啶
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用 本申請(qǐng)要求2011年11月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/564, 537的優(yōu)先權(quán)，其是2012 年5月23日提交的美國(guó)非臨時(shí)申請(qǐng)13/478, 361的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及新的4-苯基吡啶化合物，及其醫(yī)學(xué)用途，特別地用于預(yù)防和/或治療 受神經(jīng)激肽（NK1)受體調(diào)節(jié)的醫(yī)學(xué)病癥。
[0004] 相關(guān)技術(shù)的說(shuō)明
[0005] P物質(zhì)是11個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，由于其位置和功能，已被報(bào)道參與多種病理學(xué)病 癥，包括哮喘、炎癥疼痛銀屑病、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、膀胱炎、精神分裂癥、嘔吐和焦慮。P物質(zhì) 是一 NI受體的激動(dòng)劑，并且經(jīng)由與NI受體的相互作用引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。
[0006] 已經(jīng)報(bào)道NI受體參與多種病癥和疾病，以及已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種NK1拮抗劑用于治 療或預(yù)防這樣的病癥和疾病的目的。例如，Kramer等人（Science281 (5383)，1640-1645 ，1988)報(bào)道％受體拮抗劑用于治療焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥和嘔吐的臨床試驗(yàn)。 Gesztesi等人（Anesthesiology93 (4)，931-937, 2000)也報(bào)道在治療嘔吐中使用N&受體 拮抗劑。
[0007] Hof fmann-La Roche的美國(guó)專(zhuān)利No. 6, 297, 375描述了一類(lèi)4-苯基-吡啶化合物， 其為NK1拮抗劑，用于治療CNS病癥，比如抑郁、焦慮或嘔吐。在這些4-苯基-吡啶化合物 中，來(lái)自Helsinn Healthcare的奈妥批坦是一種選擇性NI受體拮抗劑，目前臨床研究與帕 洛諾司瓊（一種5-HT3受體拮抗劑）組合用于治療化療-誘發(fā)的惡心和嘔吐（CINV)。
[0008] 4-苯基-批陡化合物的單-N-氧化物衍生物描述在Hoffmann La Roche的美國(guó)專(zhuān) 利No. 6, 747, 026中。這些N-氧化物衍生物被報(bào)道預(yù)期克服了對(duì)母體化合物的限制，其將 另外限制它們的臨床有用性，比如溶解度或藥代動(dòng)力學(xué)限制。然而，在該'026專(zhuān)利中，沒(méi)有 報(bào)道單-N-氧化物衍生物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)或生物學(xué)數(shù)據(jù)。
[0009] 堪薩斯大學(xué)的美國(guó)專(zhuān)利No. 5, 985, 856描述了仲胺和叔胺的水溶性N-磷?；趸?甲基衍生物，以及這樣的衍生物用于改善洛沙平和桂利嗪的溶解度曲線(xiàn)的用途。該'856專(zhuān) 利并沒(méi)有公開(kāi)N-磷?；趸谆糠秩绾斡绊懰幬锂a(chǎn)品的其它關(guān)鍵特征，比如前藥結(jié)構(gòu)、 合成成本、及磷酰基氧基甲基化方案的選擇性。
[0010] 鑒于上述，需要發(fā)現(xiàn)4-苯基-吡啶化合物的新衍生物及其制備方法，其為有效的 %受體拮抗劑，具有增強(qiáng)則物理化學(xué)和/或生物學(xué)性質(zhì)。
[0011] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0012] 鑒于前述內(nèi)容，本發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了新類(lèi)型的4-苯基-吡啶衍生物，其特別適于 拮抗NI受體，并且具有下述通式（I):
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物或其可藥用鹽，
其中： R選自氧、輕基、輕燒基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基、齒素、燒氧基燒 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基 烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1(l3取代基取代； 和R2獨(dú)立地選自氧、輕基、輕燒基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基、齒素、燒氧基燒 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基 烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1(l3取代基取代；或者&與相同苯環(huán)上的原子 和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)R 1(l3取代基取代；或R2與相同苯環(huán)上的原子和/或其它取代基一起形成 稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R 1CI3取代基 取代； R3和R4獨(dú)立地選自氧、輕基、輕燒基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基、齒素、燒氧基燒 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基 烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1(l3取代基取代；或者R3和R4與其連接的原子 一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R 1Q3 取代基取代； R5和R6獨(dú)立地選自氧、輕基、輕燒基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基、齒素、燒氧基燒 基、-OR1。1、-NR1。1!?1。 2、-NR1Q1C (0) R1。2、-C (0) R1。1、-C (0) OR1。1、-C (0) NR1Q1R1Q2、-烷基 NR1CI1R102、-S (0) 2R1(I2、-SR1(I1、-S (0) 2NR1(I1R1(I2、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基 烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1(l3取代基取代； X 選自-C(0)NR1CI1R1CI2、-烷基 0、-烷基 NR1CI1R1CI2、-NRlcllC(0)和-NR1CI1 烷基，各自任選獨(dú) 立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代基取代； Y 選自-NR1CI1R1CI2、-NR1。1 烷基 OH、-NR1CI1S (0) 2 烷基、-NR1CI1S (0) 2 苯基、-N = CH-NR1CI1R102、 雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代基取代； Z為選自下述的結(jié)構(gòu)式：
其中式（la)指氧化物； R1(l°、R1(l°"、R1(l1、R1(l2和R 1(l3各自獨(dú)立地選自氫、氰基、-N02、-0R1(I4、氧化物、羥基、氨基、烷 基、稀基、環(huán)燒基、齒素、燒氧基、燒氧基燒基、芳基、芳基燒基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)燒基燒基、雜 芳基、雜芳基烷基、-C(0)R 1Q4、-C(0)0R1Q4、-(:(0).1°?1°% -NR1CI4R1Q5、-NR^S^)#105、-NR1Q4C( 0) R1Q5、-S (0) J'-SR104和-S (0) 2NR1(i4R1(15,各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1(l3取代基 取代；或者R1(I1、R1(I2與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳 環(huán)，該環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R 1(l3取代基取代；或者Rr、R1(l°"與其連接的原子一起形成 稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)R 1CI3取代基 取代； R1(l4和R1(l5各自獨(dú)立地選自氫、氰基、-N02、羥基、氧化物、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷 基、齒素、燒氧基、燒氧基燒基、芳基、芳基燒基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)燒基燒基、雜芳基和雜芳基 燒基； m 為 0、1、2、3 或 4; η 為 0、1、2、3、4 或 5 ; ρ為0或1 ;和 條件是如果式（I)的化合物存在非吡啶Ν-氧化物（『一0+)，則式（I)的化合物的Ν-氧 化物的總數(shù)多于1。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R、&、R2、R3、R4、馬和1? 6各自獨(dú)立地選自 氧、輕基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基、齒素、氛基、_〇R1C11和CF3。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中X為-NR1(llC(0)。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中Y為雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基。
5. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式（I)的化合物具有式（II)的結(jié)構(gòu)：
其中Q和R"各自獨(dú)立地選自C、0、S和N，各任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代 基取代； 選自氧、燒氧基、燒氧基燒基、_〇R1C11、輕基、輕燒基、氣基、燒基、稀基、環(huán)燒基和齒素， 各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代基取代； s為0、1、2、3或4;以及所有其它基團(tuán)為根據(jù)式（I)所定義的。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式（I)的化合物具有式（III)的結(jié)構(gòu)：
其中 R8選自氫、烷基、烯基和環(huán)烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代基取 代； R9為烷基或環(huán)烷基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R1(l3取代基取代；以及所有其它基 團(tuán)為根據(jù)式（I)和式（Π )定義的。
7. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式（I)的化合物具有式（IV)的結(jié)構(gòu)：
其中P為獨(dú)立地0或1;以及所有其它基團(tuán)為根據(jù)式（I)、式（II)和式（III)定義的。
8. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式（I)的化合物具有式（V)的結(jié)構(gòu)：
其中P獨(dú)立地0或1 ;以及所有其它基團(tuán)為根據(jù)式（I)、式（II)，式（III)和式（IV)定 義的。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中式（I)的化合物具有式（VI)的結(jié)構(gòu)：
其中 R200和R3〇o各自獨(dú)立地選自氫、烷基和環(huán)烷基，各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的R 1Q3 取代基取代；或者R2(i(i和R3(i(i各自獨(dú)立地為有機(jī)或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子； P獨(dú)立地為0或1 ;和 所有其它基團(tuán)為根據(jù)式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)和式（V)定義的。
10. 化合物，選自：
或其可藥用鹽。
11. 一種治療需要其的患者中的嘔吐、膀胱功能障礙、抑郁或焦慮的方法，包括向所述 患者給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式（I)的化合物。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述嘔吐包括化療誘發(fā)的惡心和嘔吐（CINV)、放射療法 誘發(fā)的惡心和嘔吐（RINV)、或手術(shù)后的惡心和嘔吐（PONV)。
13. 權(quán)利要求11-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述嘔吐是由中度或高度嘔吐原性化療所 誘發(fā)的。
14. 權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的方法，其中所述嘔吐是由中度或高度嘔吐原性化療所 誘發(fā)的急性和延遲性嘔吐。
15. 權(quán)利要求11-14的方法，其中所述膀胱功能障礙選自尿急、尿頻、頻尿、夜尿、低延 期時(shí)間、亞最佳體積閾和神經(jīng)原性膀胱、或其組合。
16. 權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物或可藥用鹽或其加合物是通過(guò) 選自下述的一個(gè)或多個(gè)途徑給藥：直腸、口頰、舌下、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、透皮、腹膜內(nèi)、口 月艮、滴眼劑、腸胃外和局部給藥。
17. 權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物或可藥用鹽或其加合物是以約 10mg至約200mg的劑量靜脈內(nèi)給藥。
18. 權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述嘔吐為由中度或高度嘔吐原性化療誘 發(fā)的急性和延遲性嘔吐，進(jìn)一步包括給藥5-HT 3拮抗劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述5-HT3拮抗劑為昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、格拉司瓊或 托烷司瓊、或其可藥用鹽。
20. 權(quán)利要求11-18中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括給藥2-(3,5-雙（三氟甲基）苯 基）-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）-4-(鄰-甲苯基）吡啶-3-基）丙酰胺（奈 妥吡坦）。
21. 權(quán)利要求11-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述對(duì)象為人類(lèi)。
22. 藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物和一種或 多種可藥用賦形劑。
23. 式GA1的化合物，
或其可藥用鹽。
24. 權(quán)利要求23的化合物，呈具有下述化學(xué)式的氯化物鹽酸鹽：
25. 制備式III的化合物的方法
包括 a) 提供權(quán)利要求1的化合物，其中Y為4-N-甲基-哌嗪基團(tuán)，并且Z不存在； b) 提供_燒基（齒甲基）憐酸醋； c) 使哌嗪基的N原子與二烷基（鹵甲基）磷酸酯反應(yīng)，得到季銨亞甲基磷酸酯化合物。
26. 權(quán)利要求25的合成方法，其中所述反應(yīng)是在存在碘化物鹽下且不存在質(zhì)子清除劑 下進(jìn)行的。
27. 權(quán)利要求25-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是在基本上不存在空氣和分子氧 下進(jìn)行的。
28. 權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨亞甲基磷酸酯化合物是由脫烷基 化形式的（膦酰氧基）甲基得到的，而不會(huì)酸化反應(yīng)物或產(chǎn)物。
29. 用于制備權(quán)利要求8的化合物的方法，包括：在碘化物鹽的存在下，用式VII的化 合物接觸式V的化合物，其中p為0,以甲基化哌嗪基環(huán)的4-N原子，接觸時(shí)間足夠使式VII 的化合物功能化式V的化合物上甲基化的4-N原子，且使式VII的化合物脫烷基化：
30. 用于制備氯甲基二烷基磷酸酯的方法，包括： a) 在低于室溫的溫度下，在第一低級(jí)烷基醇溶劑溶液中，用酸接觸二烷基磷酸鹽，得 到相應(yīng)磷酸酯，其中所述酸的強(qiáng)度和量足夠?qū)⒒旧纤械柠}都轉(zhuǎn)化成相應(yīng)磷酸的二烷基 醋； b) 在低于室溫的溫度下，在第二低級(jí)烷基醇溶劑溶液中，用季銨氫氧化物堿接觸磷酸 的二烷基酯，其中所述堿的強(qiáng)度和量足夠?qū)⒘姿岬亩榛マD(zhuǎn)化成相同酸的單堿鹽；和 c) 在低級(jí)烷基酮或醛溶劑中，用氯碘甲烷接觸單堿鹽，形成相應(yīng)氯甲基二烷基磷酸酯。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述二烷基磷酸鹽為二（叔丁基）磷酸鹽，所述酸為鹽 酸，并且在每種情況下低于室溫的溫度為約〇°C。
32. 權(quán)利要求30-31中任一項(xiàng)的方法，其中兩種低級(jí)烷基醇溶劑溶液均為甲醇溶液，并 且低級(jí)烷基酮或醛為丙酮。
33. 權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的方法，其中在反應(yīng)之后： a)蒸餾出溶劑和任何殘余氯碘甲烷； b) 將蒸餾殘余物懸浮在叔丁基甲基醚（TMBE)中，然后過(guò)濾； c) 用水性堿洗滌濾液；和 d) 將洗滌濾液置于減壓下以用丙酮代替溶劑。
34. 種用于穩(wěn)定權(quán)利要求23的化合物的方法，包括用兩當(dāng)量的鹽酸接觸所述化合物。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中權(quán)利要求23的化合物位于甲醇溶液中，并于在二噁烷中 的4M鹽酸接觸，接著在減壓下蒸餾以除去甲醇、二噁烷和任何過(guò)量的鹽酸。
36. 權(quán)利要求34-35中任一項(xiàng)的方法，其中在減壓下蒸餾之后，通過(guò)如下方法純化殘余 物：在丙酮中另外漿液化，接著過(guò)濾收集化合物，并進(jìn)一步用丙酮和戊烷洗滌。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104053652SQ201280058800
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】盧卡·法蒂尼, 彼得·馬尼尼, 克勞迪奧·彼得拉, 克勞迪奧·朱利亞諾, 埃馬努埃拉·洛瓦蒂, 羅伯特·凱尼拉, 阿萊西奧·溫特維尼, 瓦倫蒂諾·J·史泰拉 申請(qǐng)人:赫爾辛醫(yī)療股份公司