用于治療艱難梭菌感染的藥物化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用通式(1)表示的化合物，每個X可以獨立地為OPO32-、OPSO22-或OSO3-；R1包含溶解官能團，如聚乙二醇部分，且每個X可以獨立地為OPO32-、OPSO22-或OSO3-；且Z是含有1-3個碳原子和/或雜原子的烷基鏈。本發明還涉及用于治療艱難梭菌感染的六元環多元醇的聚硫酸鹽衍生物或混合的聚硫酸鹽/硫酸鹽衍生物。
【專利說明】用于治療艱難梭菌感染的藥物化合物
[0001]描述
[0002]本發明涉及艱難梭菌毒素的腸溶活化劑，尤其是六元環多元醇的聚磷酸鹽衍生物、聚硫酸鹽衍生物或混合的聚磷酸鹽/硫酸鹽衍生物。
[0003]艱難梭菌是革蘭氏陽性菌的一種，其在人類患者中引起嚴重的腹瀉。艱難梭菌感染(⑶I)通常影響抗生素治療中的患者，因為該細菌僅能夠在耗盡細菌群落的患者的結腸內繁殖(colonize)。由于最近北美及歐洲地區的疾病爆發帶來新的更強毒性菌株的傳播，艱難梭菌的耐抗生素菌株的出現引發越來越嚴重的發病率和死亡率。
[0004]艱難梭菌無癥狀地繁殖于2-5 %的成年人中。細菌形成孢子，其難以用一般的殺菌方法中和(neutralize)。結果，艱難梭菌感染成為延長住院的常見結果；在美國，該病菌被認為是與醫院相關的腹瀉的主要原因。
[0005]目前的治療選擇是口服甲硝唑(metixmidazole)，或者在前者失效的情況下，口服萬古霉素(vancomycin)。由于CDI的臨床癥狀是由結腸中艱難梭菌分泌的兩種有毒蛋白而非該細菌本身的存在所引起，近期做出多種努力以靶向這些毒素(例如使用高分子粘合劑)，但迄今在臨床試驗中仍未成功。
[0006]艱難梭菌腸毒素(毒素A，TcdA)和細胞毒素(毒素B，TcdB)是導致所述疾病癥狀的主要原因(for a toxin biology review (出于毒素生物學回顧)，參見Vothand Ballard, Clinical Microbiology Reviews2005, 18，247-263)。簡言之，這兩種毒素由四個結構域組成 ，第一結構域介導該毒素與細胞的連接，第二結構域促進易位至胞液(cytosol)中，第三結構域通過自溶引發該毒素結構域裂解，以及最后的毒素結構域或“彈頭(warhead) ”本身，引發毒素在受感染細胞中的生理效應。
[0007]Reineke 等人(Nature2007, 446, 415)確定肌醇己糖憐酸(myo_inositolhexakisphosphate) (IP6)為細胞胞液中TcdA/TcdB自加工的天然觸發劑。Egerer等人(PLoS Pathog.2010，6，e1000942)和 Shen 等人(Nat.Struct.Mol.Biol.2011，18，364)建議靶向IP6-誘導的自加工機制作為對抗毒素-介導的病原性的治療性干預手段。
[0008]Kreimeyer 等人建議藥學上使用 IP6 來干預 CDI (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2011，383，253)。然而，由于結腸中存在的高鈣濃度會沉淀IP6并阻止其有效，因此該方法不可行。
[0009]因此，本發明的目的是為患有⑶I的患者提供改進的治療選擇。該目的通過獨立權利要求的主題來實現。
[0010]定義
[0011]本發明上下文中的術語“烷基”或“烷基基團”表示飽和的烴部分，其可以是直鏈、支鏈、環狀或帶有直鏈或支鏈側鏈的環狀。術語“烷基”包括部分不飽和烴，如丙烯基。實例是甲基、乙基、正丁基或異丁基、正己基或環己基。術語“烷基”可擴展至通過雜原子連接或橋接的烷基基團。本發明上下文中的雜原子是氮(N)、硫(S)和氧(0)。
[0012]本發明上下文中的C1-C3烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2或3個碳原子，其中一個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH2部分可以換成氧(醚橋)。(^-(:3烷基的非限制性實例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-炔基。
[0013]本發明上下文中的C1-C5烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2、3、4或5個碳原子，其中一個或兩個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH2部分可以換成氧(醚橋)。C1-C5烷基的非限制實例包括以上給出的C1-C3烷基的實例，以及額外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3_甲基丁 _2_烯基、2_甲基_ 丁 _3_烯基、3_甲基丁 _3_烯基、正戍基、2_甲基丁基、3-甲基丁基、1，1- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、丁 -3-烯基、丁 -3-塊基和戊-4-炔基。
[0014]本發明上下文中的C3-Cltl烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，其中1、2或3個碳碳鍵可以是不飽和的，且一個CH2部分可以換成氧(醚橋)。 [0015]本發明上下文中的單糖表示包含3、4、5、6或7個碳原子的糖。實例是甘油醛(C3)，赤蘚糖或蘇阿糖(C4)，樹膠醛糖、核糖或木糖(C5)，葡萄糖、甘露糖、半乳糖或果糖(C6)或景天庚酮糖(C7)。C3、C4、C5、C6和C7單糖的糖醇和氨基糖包括在本文定義的單糖的組中。
[0016]低聚糖是由2-10個相同或不同的上述定義的單糖組成的分子。多聚糖包含10個以上單糖。
[0017]給定組的單體的聚合物是均聚物(由多個相同單體組成)；給定選擇的單體的共聚物是由該組的至少兩種單體組成的雜聚物。
[0018]本發明基于IP6的小分子類似物(analogue)的新構思，其被用于口服治療以引發結腸內腔中毒素的裂解，由此在其到達目標前使彈頭分離，并使其無害。由于IP6因其在結腸內腔中存在的高鈣濃度下不可溶而使其本身不能用于該目的，因此本發明提供了具有改進溶解性的IP6的新類似物。
[0019]根據本發明第一方面，提供了特征為通式(I)的藥物化合物，
[0020]
【權利要求】
1.如通式(I)表示的化合物，
2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物用通式(2)表征，且X和R1如上所定義，
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物用通式(3)表征，且X和R1如上所定義，
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含5-7元環，至少四個環成員用式CH-X表示，且一個環成員可由式Y-R1表示，其中Y為CH或N，且R1和每個X獨立地具有如上所述的定義。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中所述化合物用通式⑷、(5)或(6)表征，
6.肌醇-戊糖磷酸-2-PEG(400)(7)。
7.如通式(15)表示的化合物，
8.如權利要求7所述的化合物，其中所述化合物用通式(15a)或(15b)表征，
9.如權利要求7或8所述的化合物，其中所述化合物用通式(16a)或(16b)表征，
10.如前述任一項權利要求所述的化合物，用作藥物。
11.如權利要求1-0中任一項所述的化合物，用于預防或治療艱難梭菌感染。
12.劑型，含有權利要求1-ο任一項所述的化合物。
13.如權利要求12所述的劑型，還含有抗生素。
14.如權利要求13所述的劑型，其中所述抗生素是甲硝唑、萬古霉素或非達霉素。
15.如權利要求12-14中任一項所述的劑型，其為片劑、膠囊劑、溶液、粉劑或糖漿劑。
16.肌醇六硫酸鹽，用于治療或預防艱難梭菌感染。
17.如權利要求1所述的用于治療或預防艱難梭菌感染的肌醇六硫酸鹽，其中所述肌醇六硫酸鹽是肌醇-(11)或鯊肌醇-己糖硫酸鹽(12)
18.含有肌醇六硫酸鹽尤其是權利要求17所述的肌醇六硫酸鹽的劑型，其還含有抗生素。
19.如權利要求18所述的劑型，其中所述抗生素是甲硝唑、萬古霉素或非達霉素。
【文檔編號】C07F9/117GK103958535SQ201280058049
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月28日 優先權日:2011年9月29日
【發明者】巴斯蒂安·卡斯塔格內, 約翰·克利斯朵夫·勒魯, 馬蒂亞斯·伊瓦森, 吉波特·施奈德, 安娜·帕斯丁 申請人:蘇黎世聯邦理工學院