具有β2腎上腺素能激動(dòng)劑和M3毒蕈堿拮抗劑活性的新型環(huán)己胺衍生物的制作方法

具有β2腎上腺素能激動(dòng)劑和M3毒蕈堿拮抗劑活性的新型環(huán)己胺衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及具有β2腎上腺素能激動(dòng)劑和M3毒蕈堿拮抗劑雙重活性的新型化合物，涉及含有它們的藥物組合物，涉及它們的制備方法和涉及它們?cè)诤粑委熤械挠猛尽?br> 【專(zhuān)利說(shuō)明】具有β 2腎上腺素能激動(dòng)劑和M3毒蕈堿拮抗劑活性的新型環(huán)己胺衍生物【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有β 2腎上腺素能激動(dòng)劑和M3毒蕈堿拮抗劑雙重活性的新型化合物。本發(fā)明還涉及含有它們的藥物組合物，它們的制備方法及它們?cè)诤粑委熤械挠猛尽?br> 【背景技術(shù)】
[0002]支氣管擴(kuò)張劑在呼吸障礙(例如coro和哮喘)的治療中起著突出的作用。β腎上腺素能激動(dòng)劑和膽堿能毒蕈堿拮抗劑是用于廣泛的臨床應(yīng)用中的公認(rèn)支氣管擴(kuò)張劑。目前通過(guò)吸入途徑使用的β腎上腺素能激動(dòng)劑包括短效劑如沙丁胺醇(salbutamol)(qid,每日四次)或特布他林(terbutaline) (tid,每日三次)，以及長(zhǎng)效劑如沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol) (bid,每日兩次)。這些藥劑通過(guò)刺激氣道平滑肌上的腎上腺素能受體而使支氣管擴(kuò)張，逆轉(zhuǎn)對(duì)各種介質(zhì)如乙酰膽堿的支氣管收縮反應(yīng)。目前使用的吸入性毒蕈堿拮抗劑包括短效異丙托溴銨(ipratropium bromide) (qid,每日四次)或氧托溴銨(oxitropium bromide) (qid,每日四次)及長(zhǎng)效噻托溴銨(tiotropium)(qd,每日四次)。這些藥劑通過(guò)減少氣道平滑肌的迷走神經(jīng)類(lèi)膽堿能張力而使支氣管擴(kuò)張。除了改善肺的功能，這些藥劑也可改善生命質(zhì)量并減輕惡化。在臨床文獻(xiàn)中，大量研究有力地證明了對(duì)于COPD的治療而言，聯(lián)合給予β -2激動(dòng)劑與M3拮抗劑比單獨(dú)給予任一種組分更有效(例如，van Noord, J.A.，et al.，Eur.Respir.J.，2005 ;26:214-222)。將包含這二種類(lèi)型的支氣管擴(kuò)張劑的組合的藥物組合物用在呼吸治療中也是本領(lǐng)域中已知的。例如，W02009013244公開(kāi)了一種藥物組合物，其含有作為β -腎上腺素能激動(dòng)劑的沙美特羅和作為抗毒蕈堿劑的噻托溴銨。
[0003]β 2腎上腺素能類(lèi)型是公知的并且被本領(lǐng)域的技術(shù)人員(例如醫(yī)生、藥劑師或藥理學(xué)家)廣泛用于治療呼吸疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD) (Paul A.Glossopet al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。大多數(shù)的 β 2 腎上腺素能激動(dòng)劑是天然兒茶酚胺類(lèi)(例如腎上腺素和去甲腎上腺素)的衍生物，這些衍生物與天然兒茶酚胺類(lèi)享有一些共同的結(jié)構(gòu)特征，這些共同的結(jié)構(gòu)特征使得這些化合物與β 2受體有相似的相互作用(“Goodman&Gilman，s The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第 10 版，第 10 章，第 215-233 頁(yè)；Textbook of respiratory medicine,第 3 版，第 11 章，第267-272頁(yè))。事實(shí)上，大多數(shù)的β 2腎上腺素能激動(dòng)劑化合物具有通用結(jié)構(gòu)類(lèi)型，該結(jié)構(gòu)類(lèi)型存在于兒茶酚(腎上腺素和異丙腎上腺素)中，即兩側(cè)具有芳基基團(tuán)的氨基乙醇中心(J.R.Jacobsen, Future Mwedicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1607-1622)。提供 β 2 效價(jià)的芳基基團(tuán)的實(shí)例為，但不限于，兒茶酚、水楊醇、甲酰胺和8-喹諾酮基團(tuán)(Paul A.Glossopet al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, 41, 237-248)。
[0004]具有雙重藥理活性的毒蕈堿拮抗劑-β 2激動(dòng)劑(MABA)分子通過(guò)將毒蕈堿拮抗作用與β 2激動(dòng)作用結(jié)合在一個(gè)單一的整體中而呈現(xiàn)出一種令人興奮的治療呼吸疾病的新方法。在文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了既具有毒蕈堿受體拮抗劑又具有β 2-激動(dòng)劑活性的各種化合物(A.D.Hughes et al., Future Medicinal Chemistry, 2011, 3 (13), 1585-1605)。所有的這些分子在M3拮抗劑和β 2激動(dòng)劑部分之間均具有種類(lèi)繁多的共價(jià)連接物片段，表明連接物基團(tuán)的結(jié)構(gòu)對(duì)維持兩種活性不是至關(guān)重要的，雖然這些連接物片段已被證明是一種在每個(gè)靶標(biāo)中調(diào)整物理性質(zhì)和效價(jià)的重要工具。
[0005]因此，就COPD治療中的功效及副作用而言，具有對(duì)毒蕈堿M3和腎上腺素能β 2受體(MABA)的雙重活性的單一分子是合乎需要的。與二種成份的組合相比，其在制劑方面具有相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。而且，其也較容易與其他治療劑(如吸入性抗炎劑)共同配制以形成三重的治療結(jié)合物。因此，需要新型的化合物，其同時(shí)具有β 2受體激動(dòng)劑和毒蕈堿受體拮抗劑的活性并適合于治療呼吸疾病，如哮喘及C0PD。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了新型的化合物，其同時(shí)具有β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑以及毒蕈堿受體拮抗劑的活性。因此，提供了式(A)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物或溶劑合物或氣化衍生物
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種式(A)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物或溶劑合物或氘化衍生物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述連接物L(fēng)具有下式(L):
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所有的kl、k2、S1、s2、12、tl和t2均具有O的值。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中連接物L(fēng)具有下式(Lbl):
5.權(quán)利要求4的化合物，其具有下式(I):
6.權(quán)利要求5的化合物，其中G選自C5-C6芳基基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的8-10元飽和或不飽和雙環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的8-10元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)和連接至環(huán)體系的C5-C6芳基基團(tuán)，所述環(huán)體系選自C5_6芳基基團(tuán)、c3_7環(huán)烷基基團(tuán)和具有兩個(gè)或三個(gè)選自N、S和O的雜原子的5-6元雜芳基基團(tuán)，其中所述環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自齒原子、C1^4烷基基團(tuán)、CV4烷氧基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羥基基團(tuán)和氧代基團(tuán)，優(yōu)選地，G選自苯基基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的9-10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)基基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子的9-10元雙環(huán)雜芳基基團(tuán)和連接至環(huán)體系的C5-C6芳基基團(tuán)，所述環(huán)體系選自C5_6芳基基團(tuán)和具有兩個(gè)或三個(gè)選自N、S和O的雜原子的5-6元雜芳基基團(tuán)，其中所述環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自齒原子、甲基基團(tuán)、甲氧基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、羥基基團(tuán)和氧代基團(tuán)。
7.權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)的化合物，其中L1選自直接鍵、-NR^-S'-SO^-C(O) -、_C (O)O-、-S(O)2NRc' -NRcS(O)2' - NRc(CO) (CH2)O' - O (CH2) (CO)NRc' -NRc(CO)NRd-和-CONKS (O)2-，其中IT和Rd獨(dú)立地選自氫原子和甲基基團(tuán)，優(yōu)選地，L1選自直接鍵、-NH-、-S-、-SO2-、-C (O) -、-NRc (CO) NRd-和-O (CH2) (CO) NRc-基團(tuán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中1^選自直接鍵、-順-、-502-、-順((:0)順-和-O(CH2)(CO)NRc-,優(yōu)選地，L1選自直接鍵和-O (CH2) (CO) NRc-基團(tuán)。
9.權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)的化合物，其中-G-L1-具有下式:
10.權(quán)利要求9的化合物，其中-G-L1-具有下式(Iwa):
11.權(quán)利要求10的化合物，其中-G-L1-具有下式(Iwaa):
12.權(quán)利要求2-11任一項(xiàng)的化合物，其具有下式(IA):
13.權(quán)利要求2-12任一項(xiàng)的化合物，其中A1和A2獨(dú)立地代表任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cu亞烷基基團(tuán)，所述取代基選自Ci_2烷基基團(tuán)、Ci_2烷氧基基團(tuán)和苯基基團(tuán)，優(yōu)選地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基基團(tuán)和甲氧基基團(tuán)的取代基取代，更優(yōu)選被甲基基團(tuán)取代。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，其中B代表式(IB)的基團(tuán):
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Ar代表下式的基團(tuán)
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar代表下式(a)或(b)的化合物.flQI I
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Ar選自3-溴異噁唑_5_基、3，4-二羥基苯基、4-羥基-3-(甲基磺酰氨基)苯基、3，4-雙(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5-雙(二甲基氨甲酰氧基)苯基、(5-羥基-6-羥基甲基)批淀_2-基、(4-氣基-3，5- 二氣)苯基、4-羥基苯基、4-羥基-3-(2-羥基乙基)苯基、4-羥基-3-(羥基甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基、5-羥基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、4-羥基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噻唑-7-基，優(yōu)選4-羥基-3-(羥基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-5-基和5-羥基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-8-基。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中Ar代表式(b)的化合物，其中T、X和Y如權(quán)利要求16所定義。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其具有下式(IC):
20.權(quán)利要求19的化合物，其中在式(Iwb)中，Lx代表具有至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的5-6元雜芳基基團(tuán)，優(yōu)選地，Lx代表吡啶基、噁二唑基、咪唑基或噻唑基基團(tuán)，更優(yōu)選地，代表噁二唑基基團(tuán)。
21.權(quán)利要求19的化合物，其具有下式(ID):
22.權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的化合物，其中X與Y—起形成基團(tuán)-CH= CH-或-CH2-O-,優(yōu)選地，X與Y —起形成基團(tuán)-CH = CH-。
23.權(quán)利要求19-22任一項(xiàng)的化合物，其中W代表氮原子或羰基基團(tuán)，優(yōu)選地W代表氮原子。
24.權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)的化合物，其中V代表氮原子、氧原子或硫原子，優(yōu)選地V為氮原子或氧原子。
25.權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的化合物，其中V代表氮原子或氧原子而W代表羰基基團(tuán)。
26.權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的化合物，其中V和W均代表氮原子。
27.權(quán)利要求19-26任一項(xiàng)的化合物，其中η具有O的值和/或m具有3的值。
28.權(quán)利要求19-27任一項(xiàng)的化合物，其中Rki代表氫原子或甲基基團(tuán)和/或R8和R9獨(dú)立地代表氫原子或甲基基團(tuán)，優(yōu)選地，R10代表甲基基團(tuán)和/或R8和R9均代表氫原子。
29.權(quán)利要求19-27任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表式i)的基團(tuán)，其中: ? R4代表氫原子、甲基基團(tuán)或羥基基團(tuán)，優(yōu)選地R4代表羥基基團(tuán)， -R5和R6獨(dú)立地代表噻吩基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)或芐基基團(tuán)，優(yōu)選地，R5和R6均為噻吩基基團(tuán)。
30.權(quán)利要求19的化合物，其中-G-L1-代表下式的基團(tuán):
31.權(quán)利要求30的化合物，其中-G-L1-代表式(Iwaa)的基團(tuán)
32.權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物之一: 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]-環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯，二氫氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲?；被?_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-亞甲基-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)_基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {4- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3(2H)_基]丁基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代_1，2- 二氫喹啉_5_基)乙基]氨基}甲基)-1H-1, 2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基環(huán)戊基(羥基)2-噻吩基乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基-9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羥基-2- (5-羥基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]環(huán)己基9H-芴-9-羧酸酯， 反-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基2-羥基-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯，
反-4- [ {3- [5- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基} -2-甲基丙基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基2，2- 二苯基丙酸酯，反-4- [ {2- [5- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}-2_甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸酯， 反-4- [ {3- [6- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-亞甲基-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}丙基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3 (2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ (3- {3- [4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [ {[4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代 _1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙?；鶀(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ [2- ({[4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ (3- {3- [2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5_甲氧基苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {2- [ {[ 2-氯-4- ({[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯， 反-4-[{3-[l-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 _2_ 氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H- Π引哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物， 反-4-[(3-{5-[({(21?)-2-[3-(乙?；被?-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧代_2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環(huán)己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物， 反-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸酯二氫氟化物 反-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基 _3_ 氧代-3，4- 二氫-2H_1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基(2S)-環(huán)戊基(羥基)2-噻吩基乙酸酯二氫氟化物， 反-4- {[2- ({2- [4- (2- {[ (2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙?；鶀氨基)乙基]氨基}環(huán)己基羥基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氫氟化物，和 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羥基-2- (4-羥基-2-氧代-2，3- 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環(huán)己基(2S)-環(huán)戊基(羥基)2-噻吩基乙酸酯，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物或溶劑合物或氘化衍生物。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的化合物，其用于通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體。
34.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的化合物，其用于治療與β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑雙重活性相關(guān)的病理性病癥或疾病，其中所述病癥或疾病優(yōu)選地選自肺病、早產(chǎn)、青光眼、神經(jīng)障礙、心臟病、炎癥以及腸胃病，更優(yōu)選哮喘和/或慢性阻塞性肺病。
35.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)所定義的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
36.一種治療受權(quán)利要求34定義的病理性病癥或疾病折磨的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給予有效量的權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)所定義的化合物。
37.一種結(jié)合產(chǎn)品，其包括(i)權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的化合物；和(ii)另一種選自皮質(zhì)類(lèi)固醇和TOE4抑制劑 的化合物，其同時(shí)、單獨(dú)或序貫地用于治療人或動(dòng)物體。
【文檔編號(hào)】C07D409/12GK104024245SQ201280055204
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月11日
【發(fā)明者】J·艾瓜德博世, S·高羅伊格, M·帕拉特坤諾斯, C·普伊賀杜蘭 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾有限公司