可用于治療的噠嗪衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了式I化合物：其中：R表示環狀基團，選自苯基、雜芳基、雜環基和C3-6環烷基；10其中各環狀基團任選地取代有1-3個選自鹵素、任選地取代有1-3個鹵素原子的C-6烷基、苯基、任選地取代有1-3個鹵素原子的C-6烷氧基、氰基、雜芳基1a和雜環基1a的取代基；且其中各環狀基團任選地稠合到苯環或各自包含1-3個雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜芳環或雜環上；且當該基團被取代時，該取代可以發生在作為整體的任選的稠環系統上的任意位置；且其中雜環基和雜環基1a可以另外地取代有＝O；20X表示鍵或C-6亞烷基(其可以是直鏈的或支鏈的)；R2表示H或C-6烷基；R3表示H或C-6烷基；Y表示鍵或C-6亞烷基(其可以是直鏈的或支鏈的，且任選地取代有OH或CF3)；2R4表示選自苯基、雜芳基4、雜環基4和C3-6環烷基的環狀基團；其中各環狀基團任選地取代有1-3個選自鹵素、任選地取代有1-3個鹵素原子的C-6烷基、TET01063WO4苯基、取代有苯基的C-6烷基、任選地取代有-3個鹵素原子的C-6烷氧基、氰基、雜芳基4a和雜環基4a的取代基；且其中各環狀基團任選地稠合到苯環或各自包含1-3個雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜芳環或雜環上；且當該基團被取代時，該取代可以發生在作為整體的任選的稠環系統上的任意位置；且其中雜環基4和雜環基4a可以另外地取代有＝O；雜芳基、雜芳基1a、雜芳基4和雜芳基4a獨立地表示包含1-3個雜原子(選自N、O和10S)的五元或六元雜芳基；和雜環基、雜環基1a、雜環基4和雜環基4a獨立地表示包含1-3個雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜環基；及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。該化合物可用作藥物，特別可用于治療纖維變性疾病、癌癥和疼痛。
【專利說明】可用于治療的噠嗪衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及可用于治療的噠嗪衍生物、該衍生物的制備方法、包含該衍生物的組合物以及該衍生物的用途。
【背景技術】
[0002]本發明的噠嗪衍生物具有多種治療用途，特別是在疼痛的治療中。這被認為是由于其是酶自霉素的抑配方。
[0003]自霉素(ATX)是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP1-7)家族中的一員，也稱作NPP2 [Stefan等，“NPP型外磷酸二酯酶:差異中的統一(NPP-typeectophosphodiesterases: unity in diversity)，，，生物化學進展(Trends in BiochemicalSciences)，第30卷，第10期，第542 - 550頁，2005]。其是具有四個可能發生N-糖基化的位置的糖蛋白，作為預酶原合成的，且在兩次N-末端裂解(27和8個氨基酸)之后被隱藏到細胞外空間[[Stracke等，“自霉素是N-連接的糖蛋白，但其刺激細胞運動不需要糖部分(Autotaxin is an N-1inked glycoprotein but the sugar moieties are not needed forits stimulation of cellular motility) ”,黑素瘤石開究(Melanoma Research),第 5 卷，第4期，第203 - 209頁，1995 Jansen等，“蛋白水解熟化和自霉素(NPP2)的活化，提高分泌代謝的溶血憐脂酶 D (Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2),a secreted metastasis-enhancing lysophospholipase D)，，,細胞科學雜志(Journal ofCell Science)，第 118 卷，第 14 期，第 3081 - 3089 頁，2005]。
[0004]ATX是具有磷脂酶D活性的結構性活化酶。其將溶血磷脂(LPC)的首基水解成溶血磷脂酸(I或2-酰基-sn-丙三醇-3-磷酸酯，LPA)，還作用于鞘氨醇磷酰基膽堿以制備鞘氨醇1-磷酸酯(SIP) [Yuelling等，“自霉素(ATX):具有酶催化溶解PLD活性和母細胞性質的多官能多模塊蛋白質(Autotaxin(ATX):a mult1-functional and mult1-modularprotein possessing enzymatic IysoPLD activity and matricellular properties)”,生物化學與生物物理學報(Biochimica et Biophysica Acta),第1781卷，第9期，第525 - 530頁，2008 ；Nakanaga等，“自霉素-具有多種功能的LPA制備酶(Autotaxin-AnLPA producing enzyme with diverse functions) ”，生物化學雜志(Journal of Biochemistry)，第148卷，第I期，第13-24頁，2010]。LPA和SlP都是ATX的強抑配方，具有比ATC物質報道的高約1000倍的酶親和性[Van Meeteren等，“溶血磷脂酸和鞘氨醇
1-憐酸酯對自霉素的抑制(Inhibition of autotaxin by lysophosphatidic acid andsphingosinel-phosphate)，，，生物化學雜志(Journal of Biological Chemistry),第 280卷，第 22 期，第 21155 - 21161 頁，2005]。
[0005]在大腦、卵巢、肺、腸和腎臟中已經檢測到自霉素的表達。在血液、腦脊髓、精液、尿液和唾液中已經檢測到自霉素蛋白質[Sugiura等，“唾液中的溶血磷脂酸，生長因子樣月旨(Lysophosphatidic acid, a growth factor-like lipid, in the saliva)，，，月旨類研究雜志(Journal of Lipid Research)，第 43 卷，第 12 期，第 2049 - 2055 頁，2002 ；Tanaka等，“前列腺酸磷脂酶降解精液中的溶血磷脂酸(Prostatic acid phosphatasedegrades lysophosphatidic acid in seminal plasma)”，FEBS 通訊(FEBS Letters)，第571卷，第1- 3期，第197 - 204頁，2004 ；Masuda等，“血液學惡性腫瘤中的血清自霉素測定:有前景的濾泡性淋巴瘤標志物(Serum autotaxin measurement in haematologicalmalignancies:a promising marker for follicular lymphoma) ”，英國血液學雜志(British Journal of Haematology)，第 143 卷，第 I 期，第 60 - 70 頁，2008 ；Nakamura 等，“腎病綜合癥中血清和尿液溶血磷脂酶D/自霉素的分析(Analysis of serum and urinarylysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome)，，，臨床化學和實驗室醫學(Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)，等46 卷，第 I 期，第 150 - 151 頁，2008 ;Nakamura等，“人腦脊髓液樣品中的自霉素酶免疫分析(Autotaxin enzyme immunoassayin human cerebrospinal fluid samples)，，，丨臨床化學學報(Clinica Chimica Acta)，第405 卷，第 1-2 期，第 160 - 162 頁，2009]。
[0006] ATX而非SlP是血液LPA(~0.1 μΜ血漿和~I μΜ血清[Tanaka等，“自霉素穩定血管且通過制備溶血磷脂酸是胚胎血管所需要的(Autotaxin stabilizes bloodvessels and is required for embryonic vasculature by producing lysophosphatidicacid)”，生物化學雜志(Journal of Biological Chemistry),第 281 卷，第 35 期，第25822 - 25830頁，2006 ；Alvarez等，“鞘氨醇1-磷酸酯的自分泌和旁分泌作用”，內分泌學與代謝趨勢(Trends in Endocrinology and Metabolism)，第 18 卷，第 8 期，第 300 - 307頁，2007]。除了 LPC和鞘氨醇磷酰基膽堿之外，ATX水解ATP ;然而，對ATP的親和性至少是溶血磷脂的50倍[Gijsbers等，“自霉素(NPP2)對溶血磷脂和核苷酸的水解包括單一催化位(The hydrolysis of lysophospholipids and nucleotides by autotaxin(NPP2)involves a single catalytic site) ”，FEBS 通訊(FEBS Letters)，第 538 卷，第 1- 3期，第60 - 64頁，2003 ；Van Meeteren等，“自霉素-LPA軸的調節和生物活性(Regulationand biological activities of the autotaxin-LPA axis)，，，月旨類石開究進展(Progress inLipid Research)，第 46 卷，第 2 期，第 145 - 160 頁，2007]。
[0007]ATX、LPA的主要產物通過特定的G-蛋白質偶聯受體(LPA1/Edg2、LPA2/Edg4、LPA3/Edg7、LPA4/GPR23/P2Y9、LPA5/GPR92、LPA6/P2Y5)作用于目標細胞。LPA 受體在整個體內(神經元，末梢和中樞；血小板)廣泛表達且在病理狀態正調節，包括例如[Aoki等，“溶血憐脂酸生成的兩種途徑(Two pathways for lysophosphatidic acid production)”，生物化學和生物物理學報(Biochimica et Biophysica Acta)，第1781卷，第9期，第513-518頁，2008 ^kudaira等，“溶血磷脂酸通過其被自霉素生成發出信號的生物作用(Biological roles of lysophosphatidic acid signaling through its production byautotoxin) ”，生物化學(Biochimie)，第 92 卷，第 6 期，第 698 - 706 頁，2010]。LPA 受體的廣泛分布以及由此ATX在疾病中表達的提高使得ATX成為用于治療多種病理(包括纖維化(例如腎臟、肺和肝臟)、癌癥(包括卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)、疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、糖尿病神經病變、神經病變和炎癥狀態)的優良的藥物靶。因此，選定的ATX抑配方具有包括LPC/LPA ATX路徑的治療多種疾病的前景。
[0008]本發明的噠嗪衍生物潛在可用于治療寬范圍的疾病，特別是疼痛、急性痛、慢性痛、神經性病痛、炎性痛、骨關節炎、內臟痛、傷害性疼痛(包括術后疼痛)和混合疼痛類型(牽涉內臟、胃腸道、顱結構、肌骨系統、脊柱、泌尿生殖系統、心血管系統和中樞神經系統(central nervous system, CNS)),包括癌癥疼痛、背部和口面部疼痛。本發明的咕嗪衍生物可以治療的其他疾病包括癌癥(包括卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)、動脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、多發性硬化癥、纖維變性疾病(包括肺纖維化、肝硬化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維變性、骨髓纖維變性、腹膜后纖維化、腎源性系統纖維化、克羅恩氏病、瘢痕瘤、陳舊性心肌梗死、硬皮病/系統性硬化病、粉瘤纖維化關節纖維化和粘連性囊炎)、神經退行性紊亂、腸易激綜合征、類風濕性關節炎、神經病理學疾病、機能性腸紊亂、炎性腸疾病、與痛經相關的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、灼性神經痛和下尿路功能障礙疾病。
[0009]需要提供新的ATX抑配方作為好的藥物候選。特別地，優選的化合物應當有效結合ATX酶，同時對能夠產生不希望的副作用的其他受體和酶幾乎不具親和性，且應當顯示出作為ATX抑配方的功能活性。其應當被胃腸道良好吸收、代謝穩定且具有有利的藥代動力學性質。其應當是無毒性的且表現出很少的副作用。進一步地，理想的藥物候選將以穩定、非吸濕且容易配制的物理形式存在。
【發明內容】
[0010]因此本發明提供了式I化合物:
[0011]
【權利要求】
1.式I化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1表示取代有一個或兩個氟原子的苯基，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其中X表示CH2或鍵，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，其中R2表示H，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，其中R3表示H，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，其中Y表示CH2或CH(CH2CH2OH)，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
7.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，其中R4表示在4-位被甲氧基、鹵素原子、甲基或乙基取代的苯基，及其藥物學可接受的鹽和溶劑化物。
8.根據前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用作藥物。
9.根據前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療選自以下的疾病:疼痛、劇痛急性痛、慢性痛、神經性病痛、炎性痛、骨關節炎、內臟痛、包括術后疼痛的傷害性疼痛和混合疼痛類型，其包括牽涉內臟、胃腸道、腦顱結構顱結構、肌骨系統、脊柱、泌尿生殖系統、心血管系統和中樞神經系統CNS，包括癌癥疼痛、背部和顏面口面部疼痛。
10.根據前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療選自以下的疾病的用途:癌癥(包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌和乳腺癌)、動脈粥樣硬化、血栓癥血栓形成、牛皮癬、多發性硬化癥、神經組織退化神經退行性疾病紊亂、腸易激綜合征、類風濕性關節炎、神經病理學疾病、機能性腸疾病紊亂、炎性腸疾病、與痛經相關的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、外周周圍神經性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、灼性神經痛和下尿路功能障礙疾病。
11.根據前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療纖維變性疾病，所述纖維變性疾病包括肺纖維化、肝硬化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維變性、骨髓纖維變性、腹膜后纖維化、腎源性系統纖維化、克羅恩氏病、瘢痕瘤、陳舊性心肌梗死、硬皮病/系統性硬化病、關節纖維化和粘連性囊炎。
12.一種藥物配方，所述藥物配方包括前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物和藥物學可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
13.根據權利要求12所述的藥物配方，進一步包括用于治療權利要求9或10所述的疾病的一種或多種其他活性成分。
14.一種藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包括前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種其他活性成分，在對權利要求9或10所述的疾病的治療中作為聯合配方分別、同時或順序給藥。
15.一種治療哺乳動物內權利要求9或10所述的疾病的方法，所述方法包括在需要這種治療時為哺乳動物給藥藥物學有效量的前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物。
16.一種制備前述權利要求中任一項所述的式I化合物或其藥物學可接受的鹽或溶劑化物的方法，其包括式II化合物與式III的胺反應:
【文檔編號】C07D413/12GK103958481SQ201280052986
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月28日
【發明者】K·R·吉普森, D·R·歐文 申請人:因西必泰克新有限公司