作為組蛋白脫甲基酶抑制劑的取代的(e)-n’-(1-苯基亞乙基)苯甲酰肼類似物的制作方法
【專利摘要】在一個方面，本發明涉及取代的取代的(E)-N’-(1-苯基亞乙基)苯甲酰肼類似物，其衍生物和相關化合物，其可用作賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶（包括LSD1）的抑制劑；用于制備所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和藥物組合物治療LSD1失調相關病癥的方法。本摘要意圖作為目的為在具體【技術領域】中檢索的查閱工具，而不意圖限制本發明。
【專利說明】作為組蛋白脫甲基酶抑制劑的取代的(E)-N’ -(1-苯基亞乙基)苯甲酰肼類似物
【背景技術】
[0001]在過去的幾十年里，已經搞清楚的是表觀遺傳變異(其改變基因活性而不改變DNA序列)與遺傳錯誤共同促進癌癥的發生與發展(Tsai，H.C.and Baylin, S.B.CellRes2011, 21 (3), 502-17;and Fullgrabe, J., Kavanagh, E., and Joseph, B.0ncogene2011)。DNA以及與DNA結合的蛋白質上的修飾的調節已成為令人有著強烈興趣的領域，并且這些過程中所涉及的酶已被建議作為一類新的蛋白靶標用于藥物開發。與DNA結合的主要蛋白質為組蛋白。組蛋白尾部進行各種各樣的翻譯后修飾，例如磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化，這些修飾特別是賴氨酸殘基上的乙酰化和甲基化在基因表達調節中起主要作用，并常常在癌癥中失調(Fullgrabe, J., Kavanagh, E., and Joseph, B.0ncogene2011) 0
[0002]近來，發現一種稱為賴氨酸特異的脫甲基酶I (LSDl)的酶通過黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴性反應催化在第4位賴氨酸(H3K4mel和H3K4me2)和第9位賴氨酸(H3K9mel和H3K9me2)單甲基化和雙甲基化的組蛋白H3的氧化性脫甲基(Shi, Y.，etal.Cell2004, 119(7)，941-53;and Metzger, E., et al.Nature2005, 437(7057)，436-9)。鑒于組蛋白乙酰化與染色 質疏松和基因激活相關，組蛋白的甲基化不太簡單。以由LSDl調節的賴氨酸殘基為例，H3K4的甲基化通常與基因激活相關，而H3K9的甲基化與轉錄抑制相關。
[0003]當前，存在一種已知的LSDl的哺乳動物同系物，其為被不同地稱為LSD2、KDMlb和AOFl的蛋白。它具有相似的結構域同源性，但是表現出低于31%的序列一致性(Fang, R.etal.Molecular Cell2010, 39:222-233)。已顯示，LSD2為特異性調節在其靶基因的基因內區域內的組蛋白H3K4甲基化的H3K4mel/2脫甲基酶(ibid.)。LSDl和LSD2均包含SWIRM結構域、FAD輔酶結合基序和C末端胺氧化酶結構域，這些對酶活性都是關鍵的。然而，不像LSD1，蛋白LSD2在其N末端結構域中包含CW-型鋅指結構域，一個在LSDl中為非結構化的區域。此外，LSD2缺乏LSDl的“tower結構域”。在細胞水平，已表明，LSD2在轉錄調節中有作用(ibid.)。正如所預期的，LSD2似乎也在調節DNA甲基化中起作用，盡管在DNA甲基化中的作用可能是發育階段特異的(ibid.; Ciccone, D.N., et al.Nature2009461:415-418; Karytinosj A., et al.J.Biol.Chem.2009284:17775-17782; and Yang, Z., et al.CellRes.201020:276-287)。
[0004]多方面的證據表明LSDl是癌癥中可能的治療靶標。據報道，LSDl在多種腫瘤中過表達，包括成神經細胞瘤、ER陰性的乳腺癌、膀胱癌、肺癌和結直腸腫瘤(Schulte，J.H.，etal.Cancer Res2009, 69(5), 2065-71;Lim, S., et al.Carcinogenesis2010, 31 (3), 512-20;and Hayami, S., et al.1nt J Cancer2011, 128 (3)，574-86)。已顯不，通過 LSDl 抑制引起的許可性H3K4標志的甲基化增加重新激活癌癥模型中腫瘤抑制基因的表達(Huang, Y.，etal.Clin Cancer Res2009，15 (23)，7217-28)。另外，已發現LSDl與雌激素和雄激素受體結合導致抑制性H3K9標志的特異性脫甲基，從而增加靶基因表達(Metzger，E.，et al.Nature2005, 437(7057), 436-9;and Garcia-Bassets,1.,et al.Cell2007, 128(3), 505-18)。因此，取決于結合到LSDl的輔因子，通過LSDl引起的脫甲基可通過許可性H3K4和抑制性H3K9標志而促進癌癥。因此，在許多癌癥類型中，LSDl的抑制可能是重新表達表觀遺傳沉默的腫瘤抑制基因以及下調重要的癌癥途徑的有效策略。已報道了一些LSD抑制劑，但是它們顯示出較弱的選擇性和/或藥理性質，使得進一步探索LSDl的生物學變得困難。
[0005]已報道，單胺氧化酶(MAO)抑制劑例如強內心百樂明和巴吉林可作為LSDl抑制劑，并且已經有一些關于試圖發現對于LSDl的選擇性增強的MAO衍生物的報道(Mimasu, S., et al.Biochemistry2010, 49(30), 6494-503;Binda, C., et al.J Am Chem Soc2010, 132(19)，6827-33;Culhane, J.C.，et al.J Am Chem Soc2006, 128(14), 4536-7;Culhane, J.C., et al.J Am Chem Soc2010, 132(9), 3164-76; and Ueda, R., et al.J AmChem Soc2009, 131(48)，17536-7)。這些化合物通過共價結合FAD輔因子不可逆地使LSDl失去活性。聚胺衍生物也被認為是LSDl抑制劑，其中已描述了在μ M范圍具有活性的化合物(Huang, Y.，et al.Clin Cancer Res2009, 15 (23), 7217-28; Sharma, S.Κ., etal.J Med Chem2010, 53(14), 5197-212;and Huang, Y., et al.Proc Natl Acad Sci U SA2007, 104(19)，8023-8)。總之，對于與存在于LSDl的底物結合位點的關鍵氨基酸殘基的最佳相互作用來說，這些和其它已報道的LSDl抑制劑既不具有充分的選擇性也不足夠強有力。
[0006]總之，所述LSD蛋白在表觀遺傳和轉錄調節中起關鍵作用，并且它們在哺乳類動物癌癥中經常被改變，因此使得它們成為治療干預的引人注目的靶標。盡管藥物發現的進展集中在鑒定LSDl和/或LSD2蛋白活性的抑制劑，但是仍缺乏強有力的、有效的和選擇性的LSDl或LSD2抑制劑。此外，還缺乏在癌癥和與LSDl和/或LSD2的功能失調相關的其它疾病的治療中有效的化合物。這些需要和其它需要可由本發明來滿足。
【發明內容】
[0007]根據本發明的目的，如本文所體現和廣泛描述的，本發明在一個方面涉及可用作賴氨酸特異的脫甲基酶或LSD的抑制劑的化合物。在進一步的方面，涉及所公開的化合物和所公開的制備方法的產品，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物(為LSD活性的調節子)、制備其的方法、包含其的藥物組合物及使用其治療與LSD活性失調相關的病癥的方法。在進一步的方面，本發明涉及結合LSD蛋白并負調節LSD活性的化合物。在一個方面，所公開的化合物可表現出亞型選擇性。在進一步的方面，所公開的化合物表現出對LSD蛋白家族的LSDl成員的選擇性。在進一步的方面，所公開的化合物表現出對LSD蛋白家族的LSD2成員的選擇性。
[0008]本發明還公開了包含治療有效量的所公開的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0009]本發明還公開了制備所公開的化合物的合成方法。在進一步的方面，公開了所公開的合成方法的產品。
[0010]本發明公開了治療哺乳動物中與LSD活性失調相關的病癥的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的步驟。
[0011] 本發明還公開了抑制哺乳動物中LSD活性的方法，包括向哺乳動物施用治療有效量的最少一種所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的步驟。
[0012]本發明還公開了抑制至少一個細胞中LSD活性的方法，包括使至少一個細胞與有效量的最少一種所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物接觸的步驟。
[0013]本發明還公開了所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的用途。在進一步的方面，本發明涉及包含藥學上可接受的載體和有效量的所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的藥物組合物。
[0014]本發明還公開了試劑盒，包含至少一種所公開化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物，以及以下的一個或多個:(a)已知增加組蛋白脫甲基酶活性的至少一種試劑；(b)已知降低組蛋白脫甲基酶活性的至少一種試劑；(c)已知治療不受控制的細胞增殖的病癥的至少一種試劑；(d)已知治療神經變性病癥的至少一種試劑；(e)用于治療神經變性病癥的說明；或者(f)用于治療與不受控制的細胞增殖相關的病癥的說明。
[0015]本發明還公開了制作包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑結合的至少一種所公開化合物或至少一種所公開產品的藥劑的方法。在進一步的方面，本發明涉及所公開化合物在制備用于治療與LSD活性失調相關的病癥的藥劑中的用途。在另一個方面，所述LSD活性失調為LSDl活性失調。在進一步的方面，所述LSD活性失調為LSD2活性失調。在進一步的方面，本發明涉及所公開化合物在制備用于治療不受控制的細胞增殖的病癥的藥劑中的用途。
[0016]本發明還公開了所公開化合物或所公開產品在制作用于治療哺乳動物中與LSD失調相關的病癥的藥劑中的用途。
[0017]雖然已經描述并在具體的法定級別例如系統的法定級別要求專利保護本發明的這些方面，但是這僅僅是為了方便，本領域技術人員將會理解本發明的每個方面均可以描述并在任意的法定級別要求專利保護。除非另有規定，不能將本文所述任何方法或方面解釋為要求其步驟按照具體順序實施。因此，當方法權利要求在權利要求書或說明書中沒有特別陳述將其步驟限定為具體的順序時，不可以在任何方面推斷出順序。這適用于任何可能的未明確的解釋的基礎，包括關于安排步驟或運作流程的邏輯事宜，從語法結構或標點符號中衍生的普通含義，或者說明書中描述的各方面的號碼或類型。
【具體實施方式】
[0018]參考以下本發明的具體描述和包括在其中的實施例，可以更容易地理解本發明。
[0019]在公開和描述本發明的化合物、組合物、物品、系統、設備和/或方法之前，應該理解，除非另有說明，它們不限于特定的合成方法或具體的試劑，就其本身而言當然可以變化。還應該理解，本文使用的術語僅僅是為了描述具體方面的目的，而非意在限制。下面描述作為實例的方法和材料，盡管與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于本發明的實踐或測試中。
[0020]本文所提及的所有出版物均通過引用并入本文以便公開和描述與所引述出版物有關的方法和/或材料。本文提供所討論的出版物，僅僅是因為它們的公開先于本發明的申請日。本文中的任何內容均不得解釋為承認由于先于本發明而使本發明無權先于該出版物。而且，本文提供的出版日期可不同于實際出版日期，其可能需要另外確認。[0021]Α.定義
[0022]如本文使用的，化合物包括有機化合物的命名可使用俗名、IUPAC、IUBMB或CAS推薦的命名法給出。當存在一個或多個立體化學特征時，立體化學的Cahn-1ngold-Prelog規則可用于命名立體化學優先級、E/Z規范等。如果給出名稱，本領域技術人員可通過使用命名規范系統還原化合物結構，或者通過市售軟件例如ChemDraWTM(劍橋軟件公司，U.S.A.)容易地確定化合物的結構。
[0023]如本說明書和所附權利要求書中使用的，單數形式“a”、“an”和“the”包括復數指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及的“功能基”、“烴基”或“殘基”包括該功能基、烷烴或殘基等等的兩個或更多的混合物。
[0024]本文中的范圍可表示為從“約”一個具體的值和/或到“約”另一個具體的值。當表示這樣的一個范圍時，進一步的方面包括從一個具體的值和/或到另一個具體的值。同樣地，當使用前綴“約”表示數值為近似值時，應該理解，所述具體值形成進一步的方面。應進一步理解，各范圍的端點明顯既與另一個端點相關又獨立于另一個端點。還應理解，本文公開了許多數值，并且本文公開的每個數值除了作為該數值本身外還作為“約”那個具體的值。例如，如果數值“10”被公開，那么“約10”也被公開。還應理解，兩個具體單位之間的每個單位也被公開。例如，如果10到15被公開，那么11、12、13和14也被公開。
[0025]在說明書和結論性的權利要求書中提及的組合物中的具體要素或組分的重量份是指以重量份表示的所述組合物或物品中的該要素或組分與其它任何要素或組分之間的重量關系。因此，在含有 2重量份組分X和5重量份組分Y的混合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且無論該混合物中是否包含其他組分都以該比值存在。
[0026]除非有相反的特別說明，組分的重量百分比(wt.%)均基于包括該組分的制劑或組合物的總重量。
[0027]如本文使用的，術語“LSD”泛指LSDl和LSD2中的一個或兩者。
[0028]如本文使用的，術語“LSD1”和“賴氨酸特異的脫甲基酶I”可交換使用并且是指由KDMlA基因編碼的組蛋白脫甲基酶。所述KDMlA基因具有1ρ36.12的基因圖譜位點，如由Entrez Gene細胞遺傳學帶、Ensembl細胞遺傳學帶和HGNC細胞遺傳學帶所描述的。術語LSDl是指具有852個氨基酸與約92903Da分子量并且為黃素單胺氧化酶家族成員的天然蛋白質。術語LSDl也包括由以下供選擇的名稱所指的蛋白質、基因產物和/或基因:LSD1，KDMl ；RP1-184J9.1 ；A0F2 ；BHC110 ；KIAA0601 ；LSD1 ；BRAF35-HDAC 復合蛋白 BHCllO ；FAD 結合蛋白BRAF35-HDAC復合物，IlOkDa的亞基；胺氧化酶(含黃素的)結構域2 ;賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶I ;賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶IA ;含有含黃素胺氧化酶結構域的蛋白2;賴氨酸⑷特異的脫甲基酶I;胺氧化酶(含黃素的)結構域2;以及FAD結合蛋白BRAF35-HDAC復合物，IlOkDa的亞基，如本領域技術人員所使用的。
[0029]如本文使用的，術語“LSD2”和“賴氨酸依賴的脫甲基酶2”可交換使用并且是指由KDMlB基因編碼的組蛋白脫甲基酶。所述KDMlB基因具有6p22.3的基因圖譜位點，如由Entrez Gene細胞遺傳學帶、Ensembl細胞遺傳學帶和HGNC細胞遺傳學帶所描述的。術語LSD2是指具有822個氨基酸與約92098Da分子量并且為黃素單胺氧化酶家族成員的天然蛋白質。術語LSD2也包括由以下供選擇的名稱所指的蛋白質、基因產物和/或基因:LSD2，AOFl ；FLJ33898 ；FLJ34109 ；FLJ43328 ；C6orfl93 ；DKFZp68610412 ；0TTHUMP00000179125 ；bA204B7.3 ；dJ298J15.2 ;含有含黃素胺氧化酶結構域的蛋白I ;賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶2 ;賴氨酸(K)特異的脫甲基酶IB ;胺氧化酶(含黃素的)結構域I ;含黃素的胺氧化酶I ;賴氨酸特異的脫甲基酶2 ;染色體6開放讀碼框193 ;以及賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶1B，如本領域技術人員所使用的。
[0030]如本文使用的，術語“組蛋白脫甲基酶”是指從組蛋白除去甲基基團的酶群。所述術語還包括組蛋白賴氨酸脫甲基酶，即從組蛋白的賴氨酸殘基除去甲基基團的酶，以及組蛋白精氨酸脫甲基酶，即從組蛋白的精氨酸殘基除去甲基基團的酶。
[0031]如本文使用的，術語“組蛋白賴氨酸脫甲基酶”或“賴氨酸特異的組蛋白脫甲基酶”可交換使用，并且二者均指從組蛋白的賴氨酸殘基除去甲基基團的酶群。所述組蛋白賴氨酸脫甲基酶為包括以下具體形式的一組酶:LSD1、LSD2、JMJD2A、JMJD2B、JMJD2C和JMJD2D。
[0032]如本文使用的，術語“可選的”或“可選地”意思是隨后描述的事件(event)或情況(circumstance)可能發生或可能不發生,并且該描述包括所述事件或情況發生的實例和不發生的實例。
[0033]如本文使用的，術語“受試者”可為脊椎動物，例如哺乳動物、魚類、鳥類、爬行類動物或兩棲動物。因此，本文所公開的方法的受試者可為人類、非人類的靈長類動物、馬、豬、兔子、狗、綿羊、山羊、牛、貓、豚鼠或嚙齒類動物。該術語不指示具體的年齡或性別。因此，成年的和新生的受試者以及胎兒，雄性或雌性均被覆蓋。在一個方面，所述受試者為哺乳動物。患者是指患有疾病或病癥的受試者。術語“患者”包括人和獸醫學的受試者。在所公開的方法的一些方面，在所述施用步驟之前已經診斷受試者具有治療與組蛋白賴氨酸脫甲基酶失調相關的不受控制的細胞增殖的病癥的需要。在所公開的方法的一些方面，在所述施用步驟之前已經診斷受試者具有抑制組蛋白賴氨酸脫甲基酶的需要。
[0034]如本文使用的，術語“治療”是指旨在治愈、改善、穩定或預防疾病、病理狀況或病癥的患者的醫學管理。本術語包括積極治療，即特定地指向疾病、病理狀況或病癥的改善的治療，并且還包括病因治療，即指向去除相關疾病、病理狀況或病癥的原因的治療。另外，本術語包括姑息治療，即指定用于減輕癥狀而不是治愈疾病、病理病況或病癥的治療；預防性治療，即指向最大程度地降低或部分或完全地抑制相關疾病、病理病況或病癥的發展的治療；以及支持性治療，即用來補充指向相關疾病、病理病況或病癥的改進的另一種具體治療的治療。在很多方面，本術語覆蓋受試者包括哺乳動物(例如人類)的任何治療，并且包括:(i)在可能有患疾病傾向但是還沒有診斷為患有它的受試者中預防疾病的發生；(ii)抑制疾病，即阻止其發展；或者(iii)減輕疾病，即導致疾病的復原。在一個方面，受試者為哺乳動物例如靈長類動物，以及，在進一步的方面，受試者為人類。術語“受試者”也包括飼養的動物(例如，貓、狗等)、牲畜(例如，牛、馬、豬、綿羊、山羊等)，以及試驗動物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蠅、斑馬魚等)。
[0035]如本文使用的,術語“預防(prevent) ”或“預防(preventing) ”指的是排除、避免、消除、防范、制止或妨礙某事發生，尤其是通過預先作用。應該理解的是，除非另外特別指示，當本文使用減少、抑制或預防時，也清楚地公開了另外兩個詞的使用。
[0036]如本文使用的,術語“經診斷(diagnosed)”意為已經由所屬領域的技術人員例如醫師進行身體檢查，并且發現具有可由本文公開的化合物、組合物或方法診斷或治療的病況。例如，“經診斷具有不受控制的細胞增殖的病癥”意為已經由所屬領域的技術人員例如醫師進行身體檢查，并且發現具有可由可抑制組蛋白賴氨酸脫甲基酶的化合物或組合物診斷或治療的病況。作為進一步的實例，“經診斷具有抑制組蛋白脫甲基酶的需要”是指已經由所屬領域的技術人員例如醫師進行身體檢查，并且發現具有以組蛋白脫甲基酶失調為特征的病況。這樣的一種診斷可為關于病癥(例如不受控制的細胞增殖的病癥)、癌癥等等，如本文所討論的。例如，術語“經診斷具有抑制組蛋白脫甲基酶活性的需要”是指已經由所屬領域的技術人員例如醫師進行身體檢查，并且發現具有可由組蛋白脫甲基酶活性的抑制診斷或治療的病況。例如，“經診斷具有治療與組蛋白脫甲基酶失調相關的不受控制的細胞增殖的一種或多種病癥的需要”意為已經由所屬領域的技術人員例如醫師進行身體檢查，并且發現具有與組蛋白脫甲基酶失調相關的不受控制的細胞增殖的一種或多種病癥。
[0037]如本文使用的，短語“經鑒定需要治療病癥”諸如此類，指的是根據治療所述病癥的需要而選擇受試者。例如，受試者可根據由所屬領域的技術人員做出的早期診斷鑒定為具有治療病癥(例如，與組蛋白脫甲基酶活性失調有關的病癥)的需要并隨后進行所述病癥的治療。在一個方面，預期所述鑒定可由不同于做出診斷的技術人員的技術人員進行。在進一步的方面，還可以預期可以由隨后進行施用的人來進行施用。
[0038]如本文使用的，術語“施用(administering)”和“施用(administration)”指的是向受試者提供藥物制劑的任何方法。這樣的方法對于本領域技術人員來說是眾所周知的，包括但不限于口服施用、經皮施用、通過吸入施用、鼻內施用、局部施用、陰道內施用、眼內施用、硬膜內施用、腦內施用、直腸施用、舌下施用、含服施用、尿道內施用和腸胃外施用，包括可注射施用例如靜脈內施用、動脈內施用、肌內使用和皮下施用。施用可為連續的或間斷的。在很多方面，制劑可治療性施用；即，施用制劑以治療現有的疾病或病況。在進一步的多個方面，制劑可以預防性施用，即，施用制劑以預防疾病或病況。
[0039]如本文使用的術 語“接觸”指的是使所公開的化合物與細胞、靶受體或其他生物實體以所述化合物可直接地(即，通過與所述靶標自身相互作用)或間接地(即，通過與所述靶標的活性取決于其的另一個分子、輔因子、因子或蛋白質的相互作用)影響所述靶標的活性的方式在一起。
[0040]如本文使用的，術語“有效量”和“有效的量”指的是足以獲得所期望的結果或對不希望的病況具有效果的量。例如，“治療有效量”指的是足以獲得所期望的治療結果或對不希望的癥狀具有效果、但是通常不足以引起不利的副作用的量。用于任何具體患者的特定的治療上有效的劑量水平將取決于多種因素包括被治療的病癥和病癥的嚴重程度；所采用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用的時間；施用的途徑；所用具體化合物的排泄速率；所述治療的持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用的藥物以及醫藥領域中所熟知的類似的因素。例如，本領域技術人員已知的以比獲得所期望的治療效果所需的那些水平低的水平開始化合物的劑量并逐漸增加所述劑量直到獲得所期望的效果。如果需要，有效的日劑量可以分成多次劑量進行施用。因此，單劑量組合物可以含有這樣的量或其亞份數(submultiple)以構成日劑量。在任意禁忌癥的情況下，所述劑量可由個別醫師進行調整。劑量可以變化，并且可以以每日一個或多個劑量施用的方式施用一天或數天。可以在文獻中找到給定類別的藥物產品的適宜劑量的指導。在進一步的多個方面，制劑可以以“預防有效量”施用；即，對于疾病或病況的預防有效的量。
[0041]如本文使用的，“EC5(I”意圖指對于50%激動或激活生物學過程或過程的組分包括蛋白質、亞基、細胞器、核糖核蛋白等所需要的物質(例如，化合物或藥物)的濃度。在一個方面，EC5tl可指對于50%體內激動或激活所需要的物質的濃度，如本文別處進一步定義的。在進一步的方面，EC50指的是引發基準和最大響應之間的一半的響應的激動劑或激活劑的濃度。
[0042]如本文使用的，“IC5(I”意圖指對于50%抑制生物學過程或過程的組分包括蛋白質、亞基、細胞器、核糖核蛋白等所需要的物質(例如，化合物或藥物)的濃度。例如，IC50可指對于50%體內抑制或體外測量的抑制所需要的物質的濃度，如本文別處進一步定義的。作為選擇，IC50指的是物質的半數最大(50%)抑制濃度(1C)。所述抑制可在細胞系例如AN3CA、BT-20、BT-549、HCT116、HER218、MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-235、MDA-MB-435S、MDA-MB-468、PANC-1、PC-3、SK-N-MC、T-47D和U-87MG中測量。在又進一步的方面，所述抑制在轉染突變的或野生的哺乳動物組蛋白脫甲基酶例如LSDl或LSD2的細胞系例如HEK-293或HeLa中測量。
[0043]術語“藥學上可接受的”描述了不是生物學的或其他方面不期望的(B卩，不引起不可接受水平的不期望的生物效應或不以有害的方式相互作用)材料。
[0044]如本文使用的，術語“穩定”指的是當經受允許其生產、檢測以及在某些方面允許其回收、純化的條件時不大幅改變并且用于本文公開的一個或多個目的的化合物。
[0045]如本文使用的，術語“衍生物”指的是具有衍生自母體化合物(例如本文公開的化合物)的結構的結構并且其結構與本文公開的那些足夠相似并基于該相似度，本領域技術人員預測其表現出與要求專利保護的化合物相同或相似的活性和效用，或者像前體一樣，引起與要求專利保護的化合物相同或相似的活性和效用的化合物。示例性的衍生物包括母體化合物的鹽、酯、酰胺、酯或酰胺的鹽以及N-氧化物。
[0046]如本文使用的，術語“藥學上可接受的載體”指的是無菌的水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液以及在使用前即刻用于重構成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯例如油酸乙酯。適當的流動性可通過例如使用包衣材料例如卵磷脂，通過在分散的情況下維持所需要的顆粒尺寸以及通過使用表面活性劑來維持。這些組合物也可包含佐劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。預防微生物的作用可通過包含各種抗菌劑和抗真菌劑例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保。還可以期望包括等滲劑例如糖類、氯化鈉等。可注射藥物形式的延長吸收可通過包含延長吸收的劑例如單硬脂酸鋁和明膠而帶來。可注射的儲庫形式通過在可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成所述藥物的微膠囊基質而制得。取決于藥物與聚合物的比例和所采用的具體聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。儲庫可注射制劑也可通過使藥物包埋于與身體組織相容的脂質體或微乳液中制備。所述可注射制劑可通過例如經過細菌截留過濾器過濾或者在使用前即刻通過以可溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射介質的無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑來滅菌。合適的惰性載體可包括糖類例如乳糖。理想地，至少95%重量的活性成分顆粒具有0.01到10微米范圍的有效顆粒大小。
[0047]如說明書和結論性的權利要求書中所使用的，化學物質的殘基指的是所述化學物質在具體的反應流程中產生的產品或隨后的制劑或化學產品的部分，無論該部分是否實際獲自所述化學物質。因此，聚酯中的乙二醇殘基指的是所述聚酯中的一個或多個-OCH2CH2O-單元，無論乙二醇是否用于制備所述聚酯。類似地，聚酯中的癸二酸殘基指的是所述聚酯中的一個或多個-CO (CH2) 8C0-部分，無論該殘基是否通過使癸二酸或其酯反應以獲得所述聚酯而獲得的。
[0048]如本文使用的，術語“取代的”預期包括有機化合物的所有可允許的取代基。在廣泛的方面，所述允許的取代基包括有機化合物的非環狀和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環以及芳香族和非芳香族取代基。示例性的取代基例如包括下面所述的那些。對于適合的有機化合物而言，所述允許的取代基可為一個或多個并且相同或不同的。為了本公開的目的，雜原子例如氮可具有氫取代基和/或滿足雜原子的化合價的本文所述有機化合物的任意允許的取代基。本公開不意圖以任何方式受限于有機化合物的允許的取代基。同樣地，術語“取代”或“用……取代”包括隱含的附帶條件，即該取代符合所取代原子和所述取代基的允許的化合價，并且所述取代導致穩定的化合物，例如不通過例如重排、環化、消除等自發進行轉化的化合物。在某些方面，還可以預期，除非清楚地指示相反，單個取代基可進一步任選地被取代(即，進一步被取代或不被取代)。
[0049]在定義各種術語中，本文使用“AU’、“A2”、“A3”和“A4”作為通用符號來表示各種具體的取代基。這些標志可為任意取代基，不限于本文公開的那些，并且當它們在一種情況下被定義為某些取代基時，它們在另一種情況下可被定義為另一些取代基。
[0050]如本文使用的術語“烷基”為I到24個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、異戍基、仲戍基、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。所述烷基可為環狀或非環狀。所述烷基可為支鏈或非支鏈。所述烷基也可為取代的或非取代的。例如，所述烷基可用一個或多個基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、氨基、醚基、鹵化物、羥基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代或巰基取代，如本文所述。“低級烷”基為含有一個到六個(例如，一個到四個)碳原子的烷基。
[0051]例如，“C1-C3烷基”可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基，或者選自其子集。在某些方面，所述“C1-C3烷基”可可選地被進一步取代。作為進一步的實例，“C1-C4烷基”可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和環丁基，或選自其子集。在某些方面，所述“C1-C4烷基”可可選地被進一步取代。作為進一步的實例，“C1-C6烷基”可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戍基、異戍基、仲戍基、叔戍基、新戍基、環戍基、正己基、異己基、3_甲基戍燒、2，3-二甲基丁烷、新己烷和環己烷，或者選自其子集。在某些方面，所述“C1-C6烷基”可可選地被進一步取代。作為進一步的實例，“C1-C8烷基”可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、新己烷、環己烷、庚烷、環庚烷、辛烷和環辛烷，或者選自其子集。在某些方面，所述“C1-C8烷基”可可選地被進一步取代。作為進一步的實例，“C1-C12烷基”可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環戊基、正己基、異己基、3-甲基戊烷、2，3- 二甲基丁烷、新己烷、環己烷、庚烷、環庚烷、辛烷、環辛烷、壬烷、環壬烷、癸烷、環癸烷、十一烷、環十一烷、十二烷和環十二烷，或者選自其子集。在某些方面，所述“C1-C12烷基”可可選地被進一步取代。
[0052]在通篇說明書中，“烷基”通常用于指未被取代的烷基和取代的烷基兩者；然而，取代的烷基在本文也可通過指出所述烷基上的具體取代基而特別提及。例如，術語“鹵代烷基(halogenated alkxy)”或“齒烷基(haloalkyl)”特指用一個或多個鹵素例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。術語“烷氧基烷基”特指用一個或多個如以下所述的烷氧基取代的烷基。術語“烷基氨基”特指用一個或多個如以下所述的氨基等取代的烷基。當在一個例子中使用“烷基”而在另一個例子中使用具體術語例如“烷基醇”時，并非意味著術語“烷基”不指代具體術語例如“烷基醇”等。
[0053]這種做法也適用于本文所述其它基團。也就是說，當術語例如“環烷基”指未被取代的和取代的環烷基部分時，取代的部分也可在本文中被另外特別指明；例如，具體的取代的環烷基可被稱為例如“烷基環烷基”。同樣地，取代的烷氧基可被特別地稱為例如“鹵代烷氧基”，具體的取代的烯基可為例如“烯基醇”等。同樣，使用通用術語例如“環烷基”和具體術語例如“烷基環烷基”的做法并不意味著所述通用術語不再包括所述具體術語。
[0054]如本文使用的術語“環烷基”為由至少三個碳原子組成的非芳香碳基環。環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基等。術語“雜環烷基”為如上文所定義的環烷基的一種，并且被包括在術語“環烷基”的含義之內，其中所述環的至少一個碳原子被雜原子例如但不限于氮、氧、硫或磷所取代。所述環烷基和雜環烷基可為取代的或非取代的。所述環烷基和雜環烷基可用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、氨 基、醚、鹵素、羥基、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0055]如本文使用的術語“聚亞烷基”為具有兩個或更多相互連接的CH2基團的基團。聚亞烷基可由式一(CH2) a—表示，其中” a ”為2至500的整數。
[0056]如本文使用的術語“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指的是通過醚鍵結合的烷基或環烷基；也就是說，“烷氧基”可被定義為一0A1，其中A1為如上文定義的烷基或環烷基。“烷氧基”也包括如剛才所述的烷氧基的聚合物；也就是說，烷氧基可為聚醚例如一OA1-OA2或者一0A1— (0A2) a—0A3，其中” a”為I至200的整數并且A1、A2和A3為烷基和/或環烷基。
[0057]如本文使用的術語“烯基”為具有包含至少一個碳-碳雙鍵的結構式的2到24個碳原子的烴基。不對稱結構例如(A1A2)C=C(A3Ai)意圖包括E和Z同分異構體。這在其中存在不對稱烯烴的本文結構式中是可以推測的，或者其可通過鍵符號C=C明確地指示。所述烯基可用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醛基、氨基、羧酸、酯、醚、鹵素、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0058]如本文使用的術語“環烯基”為由至少三個碳原子組成并包含至少一個碳-碳雙鍵即C=C的非芳香碳基環。環烯基的實例包括但不限于環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、降冰片烯基等。術語“雜環烯基”為如上文定義的環烯基的一種，并且被包括在術語“環烯基”的含義內，其中所述環的至少一個碳原子被雜原子例如但不限于氮、氧、硫或磷所取代。所述環烯基和雜環烯基可為取代的或非取代的。所述環烯基和雜環烯基可用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、釀、鹵素、羥基、麗、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0059]如本文使用的術語“炔基”為具有包含至少一個碳-碳三鍵的結構式的2到24個碳原子的烴基。所述炔基可為非取代的或用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、釀、齒素、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0060]如本文使用的術語“環炔基”為由至少七個碳原子組成并且包含至少一個碳-碳三鍵非芳香碳基環。環炔基的實例包括但不限于環庚炔基、環辛炔基、環壬炔基等。術語“雜環炔基”為如上文定義的環炔基的一種，并且被包括在術語“環炔基”的含義內，其中所述環的至少一個碳原子用雜原子例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。所述環炔基和雜環炔基可為取代的或非取代的。所述環炔基和雜環炔基可用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、醚、鹵素、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。
[0061]如本文使用的術語“芳基”為包含任何碳基芳香基團，包括但不限于苯、萘、苯基、聯苯基、苯氧基苯等。術語“芳基”也包括“雜芳基”，其被定義為包含芳香基、有至少一個雜原子摻入所述芳香基的環的基團。雜原子的實例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同樣地，術語“非雜芳基”，其也包括在術語“芳基”中，定義為包含不含雜原子的芳香基的基團。所述芳基可為取代的或非取代的。所述芳基可用一個或多個如本文所述的基團包括但不限于烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸、酷、釀、齒素、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫-氧代、腈、磺胺或硫醇取代。術語“聯芳基”為芳基的具體類型并且被包括在“芳基”的定義中。聯芳基指的是通過稠環結構結合在一起的兩個芳基，如在萘中，或通過一個或多個碳-碳鍵連接在一起的兩個芳基，如在聯苯中。
[0062]如本文使用的術語“醛”由式一C(O)H表示。整篇說明書中，“C(0)”為羰基即C=O的簡寫形式。
[0063]如本文使用的術語“胺”或“氨基”由式一NA1A2表示，其中A1和A2可獨立地為氫或如本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。
[0064]如本文使用的術語“烷基氨基”由式一NH(_烷基)表示，其中烷基為本文所述的。代表性的實例包括但不限于甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基、異丙基氣基、丁基氣基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基等。
[0065]如本文使用的術語“二烷基氨基”由式表示一N(_烷基)2，其中烷基如本文所述。代表性的實例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二 (仲丁基)氨基、二 (叔丁基)氨基、二戊基氨基、二異戊基氨基、二 (叔戍基)氛基、二己基氛基、N-乙基-N-甲基氛基、N-甲基-N-丙基氛基、N-乙基-N-丙基氛基等。
[0066]如本文使用的術語“羧酸”由式一C(O)OH表示。
[0067]如本文使用的術語“酯”由式一OC(O)A1或一C(O)OA1表示，其中A1可為如本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。如本文使用的術語“聚酷”由式一 (A1O (O) C-A2-C (O) O) a—或者一 (A1O (O) C-A2-OC (O)) a—表示，其中 A1 和 A2 可獨立地為本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基并且“a”為I到500的整數。“聚酯”是用于描述通過具有至少兩個羧酸基團的化合物與具有至少兩個羥基基團的化合物之間的反應產生的基團的術語。
[0068]如本文使用的術語“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以獨立地為本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。如本文所用的術語“聚醚”由式一(A1O-A2O) a—表示，其中A1和A2可以獨立地為本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基，并且“a”為I到500的整數。聚醚基團的實例包括聚環氧乙烷、聚環氧丙烷和聚環氧丁烷。
[0069]如本文使用的“鹵素(halogen)”、“鹵素(halide)”和“鹵代(halo)”指的是鹵素氟、氯、溴和碘。在多個方面，還可以預期，鹵素可選自氟代、氯代、溴代和碘代。例如，鹵素可選自氟代、氯代和溴代。作為進一步的實例，鹵素可選自氟代和氯代。作為進一步的實例，鹵素可選自氯代和溴代。作為進一步的實例，鹵素可選自溴代和碘代。作為進一步的實例，鹵素可選自氯代、溴代和碘代。在一個方面，鹵素可為氟代。在進一步的方面，鹵素可為氯代。在進一步的方面，鹵素為溴代。在又進一步的方面，鹵素為碘代。
[0070]在某些方面，還可以預期，擬鹵素(例如，三氟甲烷磺酸、甲磺酸、甲苯磺酸、對溴苯磺酸等)可用于代替鹵素。例如，在某些方面，鹵素可由擬鹵素代替。作為進一步的實例，擬鹵素可選自三氟甲烷磺酸、甲磺酸、甲苯磺酸和對溴苯磺酸。在一個方面，擬鹵素為三氟甲烷磺酸。在進一步的方面，擬鹵素為甲磺酸。在進一步的方面，擬鹵素為甲苯磺酸。在進一步的方面，擬鹵素為對溴苯磺酸。
[0071]如本文使用的術語“雜環”指的是單環和多環芳環或非芳環體系，其中至少一個環成員不是碳。雜環包括氮雜環丁烷、二氧六環、呋喃、咪唑、異噻唑、異惡唑、嗎啉、惡唑、惡唑(包括1，2，3-惡二唑、1，2，5-惡二唑和1，3，4-惡二唑)、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡唆、嘧唆、吡咯、吡咯烷、四氫呋喃、四氫吡喃、四嗪(包括1，2，4，5-四嗪)、四唑(包括I, 2，3，4-四唑和I, 2，4，5-四唑)、噻二唑(包括I, 2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和I, 3，4-噻二唑)、噻唑、噻吩、三嗪(包括1，3，5-三嗪和1，2，4-三嗪)、三唑(包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)等。
[0072]如本文使用的術語“羥基”由式一OH表示。
[0073]如本文使用的術語“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可獨立地為如本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。
[0074]如本文使用的術語“疊氮化物”由式一N3表示。
[0075]如本文使用的術語“硝基”由式一NO2表示。
[0076]如本文使用的術語“腈”由式一CN表示。
[0077]如本文使用的術語“甲硅烷基”由式+SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可獨立地為氫或如本文所述的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。
[0078]如本文使用的術語“硫_ 氧代”由式一S (O) A1、一S (O) 2A\—OS (O) 2A:或一OS (O) ^OA1表示，其中A1可為氫或如本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。整篇說明書中，“S(0)”為S=O的簡寫形式。本文使用的術語“磺酰基”指的是由式一S (O) 2A:表不的硫_氧代基,其中A1可為氧或如本文所述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、塊基、環炔基、芳基或雜芳基。本文使用的術語“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可獨立地為如本文所述烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。如本文使用的術語“亞砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可獨立地為如本文所述烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。
[0079]如本文使用的術語“硫醇”由式一SH表示。
[0080]如本文使用的“!?1”、“!?2”、“!?3”、“!^”(其中η為整數)可獨立地具有一個或多個上
文列出的基團。例如，如果R1為直鏈烷基，那么所述烷基的一個氫原子可任選地用羥基、烷氧基、烷基、鹵素等取代。取決于所選擇的基團，第一基團可并入第二基團內，或者，作為選擇，所述第一基團可懸垂(即，連接)于所述第二基團。例如，短語“包含氨基的烷基”，所述氨基可并入所述烷基的主鏈內。作為選擇，所述氨基可連接到所述烷基的主鏈。所選擇基團的性質將決定所述第一基團是嵌入或連接到所述第二基團。
[0081]如本文所述，本發明的化合物可包含“任選取代的”基團。通常，術語“取代的”，無論是否在前面加上術語“任選”，都意為指定基團的一個或多個氫被替換為合適的取代基。除非另有指示，“任選取代的”基團可在所述基團的每個可取代的位置具有合適的取代基，并且當任何給定結構中一個以上的位置可被選自指定的基團的一個以上取代基取代時，每個位置的所述取代基可相同或不同。本發明預期，取代基的組合優選導致穩定的或化學上可行的化合物的形成的那些。在某些方面，還可以預期，除非清楚地指示相反，單個取代基可進一步任選地被取代(即，進一步被取代或不被取代)。
[0082]在“任選取代的”基團的可取代碳原子上的合適的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2) 0 _4R0 ； - (CH2)0^4ORo「0(CH2)0_4Ro，- O - (CH2) 0 _ 4C (O) OR0 ； - (CH2)0^4CH(ORo)2 ；-(CH2)0^4SRo ;可用 R° 取代的-(CH2)0^4Ph ;可用 R° 取代的-(CH2)0_40(CH2)0_;可用 R0 取代的-CH=CHPh ;可用 R° 取代的-(CH2)q_40(CH2)q_「吡啶基；-NO2 ;-CN;-N3 ;-(CH2)0-4N (RO) 2 ； - (CH2) O _ 4N (RO) C(O)R0 ； - N (R0) C(S)R0 ； - (CH2) 0 _ 4N (R。)C (0) NR02 ； -N (R。)C (S)NR02 ； - (CH2) o _ 4N (IT) C (0) OR0 ； - N (R。) N (R。)C (0) R0 ； -N (R。) N (R。)C (0) NR02 ； -N (R。) N (R。)C (0)OR0 ； - (CH2) 0_4C (O)R0 ； -C(S)R0 ； - (CH2) 0 _ 4C (0) OR0 ； - (CH2) 0 _ 4C (0) SR。； - (CH2) Q _ 4C (0)OSiR03 ； - (CH2)0^4OC (0) R0 ； - OC(O) (CH2)0^4SR -，SC (S) SR0 ； - (CH2) 0_4SC (O)R0 ； - (CH2)0-4C (O)NR02 ； -C(S)NR02 ； -C(S)SR0 ； - SC(S) SR0, -(CH2)0^4OC(0)NR02 ;-C (O)N(OR0) R0 ; - C(O)C(O)R0 ； - C (0) CH2C (0) R0 ； - C (NOR0) R0 ； - (CH2) ? _ 4SSR° ； - (CH2) ? _ 4S (0) 2R° ； - (CH2) 0 _4S (0) 20R° ； - (CH2)0^4OS(O)2Ro ； -S(O)2NR02 ；-(CH2) 0_4S (0) R0 ；-N (R0)S(O) 2NR°2 ； - N (R0)S (0) 2R° ； - N(OR0) R。； - C (NH) NR02 ； - P (0) 2R° ;_P (0) R02「OP (0) R02 ； - OP (0) (OR0) 2 ；SiR°3 ；-((V4直鏈或支鏈烯烴)0-N(R°)2 ;或者-((:1_4直鏈或支鏈&11^16116)(:(0)0-叭102，其中，每個R°可按下文定義的被取代并且獨立地為氫，C1I脂肪族，-CH2Ph, -O(CH2)tl-1Ph,-CH2-(5-6元雜芳環)，或者5 - 6元飽和、部分不飽和或者具有獨立地選自氮、氧或硫的
0-4個雜原子的芳環，或者，盡管上文定義，但是兩個獨立出現的R°，連同介于它們中間的原子，形成3-12元飽和的、部分飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳基單環或雙環，其可按下文定義的被取代。
[0083]R0 (或者由兩個獨立出現的R°連同介于它們中間的原子形成的環)上的合適的單價取代基獨立地為鹵素，—(CH2)0_2R.，- (haloR.)，- (CH2)ο-20H, - (CH2)0_20R.，-(CH2)0-2CH (OR^)2「0(haloR.)，-CN, -N3, - (CH2)0 - 2C (O)R*, - (CH2) 0 - 2C (0) OH, - (CH2)0-2C (0) OR*, - (CH2) o - 2SR.，- (CH2) o - 2SH，- (CH2) 0 - 2NH2，- (CH2) 0 - 2NHR.，- (CH2) 0 -2NR*2, -NO2, -SiRe3, -OSiR'，-C(O)SR.，- (C1 - 4直鏈或支鏈烯烴)C(O)OR.或者-SSR.，其中每個Re為非取代的或者當前面有“鹵基”時為僅被一個或多個鹵素取代的，并且獨立地選自C1 - 4脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0-1Ph或者5-6元飽和的、或部分不飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環。R°的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括=0和=S ο
[0084]“任選取代的”基團的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括以下:=0、=S、=NNR*2、=NNHC (O) R*, =NNHC (O) OR*、=NNHS (O) 2R*、=NR*、=NOR*、- O (C (R*2)) 2 - 30 -或者-S (C (R*2)) 2 -3S -，其中，每個獨立出現的R*選自氫、可按下文定義的被取代的C1 _6脂肪族、或者非取代的5-6元飽和的、部分不飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環。結合“任選取代的”基團的鄰位可取代碳的合適的二價取代基包括:-O(CIf2)2 - 30 -，其中每個獨立出現的R*選自氫、可按下文定義的被取代的C1 - 6脂肪族、或者非取代的5-6元飽和的、部分不飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環。
[0085]R*的脂族基團上的合適的取代基包括氫、-Re、-(haloR.)、-OH、-OR.、-0(haloR.)、-CN、_C(0)0H、-C(O)OR*.-NH2, -NHR.、-NRe2 或者-NO2，其中，每個 R.為非取代的或者當前面有“鹵基”時為僅被一個或多個鹵素取代的，并且獨立地為C1 - 4脂肪族、-CH2PK - O(CH2)C^1Ph或者5-6元飽和的、部分不飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環。
[0086]“任選取代的”基團的可取代的氮上的合適的取代基包括—R' NR+,.C(O)Rt, ^ C(O)ORt, ^C(O)C(O)R' C(O)Cl I2C(O)Rt、-S(0):R:、-
-C(S)NRt2, -C(NH)NR12或者-N(Rt)S(O)2Rt,其中每個Rf獨立地為氫、可按下文定
義的被取代的C1 - 6脂肪族、非取代的-OPh、或者非取代的5-6元飽和的、部分不飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環，或者盡管上文定義，但是兩個獨立出現的:Rt5連同介于它們中間的原子，形成非取代的3-12元飽和的、部分飽和的或者具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳基單環或雙環。
[0087]Rt的脂肪族基團上的合適的取代基獨立地為氫、-RV-(鹵基Re)、-OH、-OR.、-0(鹵基R.)、- CN、-C(0)0H、-C(O)OR.、-NH2, - NHR.、- NRe2 或-NO2，其中，每個Re為非取代的或者當前面有“鹵基”時為僅被一個或多個鹵素取代的，并且獨立地為C1 - 4脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0- fh或者5-6元飽和的、部分不飽和的或具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的芳環。
[0088]術語“離去基團”指的是具有吸電子能力的原子(原子的基團)，其可連同其成鍵電子一起被置換成為穩定物質。合適的離去基團的實例包括鹵化物(包括氯代、溴代和碘代)和擬鹵化物(磺酸酯)(包括三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和對溴苯磺酸酯)。還可以預期，羥基基團可通過光延反應(Mitsunobu reaction)轉化為離去基團。
[0089]術語“可水解基團(hydrolysablegroup)” 和“可水解基團(hydrolysablemoiety)”指的是能夠進行水解(例如在堿性或酸性條件下)的功能基團。可水解殘基的實例包括(但沒有限制)酸性鹵化物、活化的羧酸和本領域中已知的各種保護基團(例如，參見Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wutsj Wiley-1nterscience，1999)0
[0090]術語“保護基團”意為保護化合物的一個或多個功能基團使產生指定化合物的受保護的衍生物的基團。舉例來說，可被保護的功能基團包括氨基、羥基等。保護基團為本領域技術人員所熟知的，例如，在T.W.Greene and G.M.ffuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999中以及其中引用的參考文獻中有描述。
[0091]術語“氨基保護基團”意為適用于阻止氨基基團上發生不想要的反應的保護基團，包括但不限于二碳酸二叔丁酯(B0C)、三苯甲基(Tr)、芐氧羰基(Cbz)、9-種氨基帶有芴甲氧羰基(FM0C)、甲酰基、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBS)、芐基、對甲氧苯甲基、對氟芐基、對氯芐基、對溴芐基、二苯甲基萘甲基、四氫吡喃(THP)等。
[0092]術語“羥基保護基團”意為適用于阻止羥基基團上發生不想要的反應的保護基團。代表性的羥基保護基團包括但不限于甲硅烷基，包括三(1-6C)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等；酯類(酰基)，包括(1-6C)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基等；芳基甲基，例如芐基(Bn)、對甲氧苯甲基(PMB)、9_ 荷基甲基(Fm)、二苯甲基(diphenyImethyI) (二苯甲基(benzhydryl), DPM)、四氧批喃(THP)、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、芐氧基甲基(BOM)等。
[0093]術語“有機殘基”定義含碳殘基，即包含至少一個碳原子的殘基，并且包括但不限于含碳基團、殘基或本文以上所定義的基團(radical)。有機殘基可含有各種雜原子，或者通過雜原子(包括氧、氮、硫、磷等)鍵合到另一個分子。有機殘基的實例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、單或~取代的氣基、酸胺基等。有機殘基可優選包含I到18個碳原子、I到15個碳原子、I到12個碳原子、I到8個碳原子、I到6個碳原子或者I到4個碳原子。在進一步的方面，有機殘基可包含2到18個碳原子、2到15個碳原子、2到12個碳原子、2到8個碳原子、2到4個碳原子或者2到4個碳原子。
[0094]術語“殘基”的非常接近的同義詞為術語“基團”，其如說明書和和最后的權利要求書中所使用的，指的是本文所述分子的片段、基團或亞結構，無論如何制備該分子。例如，具體化合物中的2，4-噻唑烷二酮基團具有結構:
[0095]
【權利要求】
1.一種具有由下式表示的結構的化合物:
2.如權利要求1所述的化合物，其中，R5選自:
3.—種藥物組合物，包含治療上有效量的權利要求1所述化合物和藥學上可接受的載體。
4.一種用于治療哺乳動物中不受控制的細胞增殖的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1所述化合物的步驟。
5.一種用于降低哺乳動物中組蛋白脫甲基酶活性的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1所述化合物的步驟。
6.一種選 自由以下組成的組的化合物:
7.—種藥物組合物，包含治療上有效量的權利要求6所述的化合物和藥學上可接受的載體。
8.一種用于治療哺乳動物中不受控制的細胞增殖的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求6所述化合物的步驟。
9.一種具有由下式表示的結構的化合物:
10.一種藥物組合物，包含治療上有效量的權利要求9所述化合物和藥學上可接受的載體。
11.一種用于治療哺乳動物中不受控制的細胞增殖的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求9所述化合物的步驟。
12.—種具有由下式表示的結構的化合物:
13.一種藥物組合物，包含治療上有效量的權利要求12所述化合物和藥學上可接受的載體。
14.一種用于治療哺乳動物中不受控制的細胞增殖的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求12所述化合物的步驟。
15.—種具有由下式表示的結構的化合物:
16.一種藥物組合物，包含治療上有效量的權利要求15所述化合物和藥學上可接受的載體。
17.一種用于治療哺乳動物中不受控制的細胞增殖的病癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的權利要求15所述化合物的步驟。
【文檔編號】C07C241/00GK103929960SQ201280050736
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年8月15日 優先權日:2011年8月15日
【發明者】哈里普拉薩德·梵卡亞拉帕提, 文卡塔斯瓦米·索爾那, 史蒂夫·L·華納, 大衛·J·比爾斯, 蘇尼爾·沙瑪, 布雷特·史蒂芬斯 申請人:猶他大學研究基金會