作為晚期SV40因子（LSF）抑制劑用于治療癌癥的[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體而言涉及用于抑制、預(yù)防和/或治療癌癥（例如，肝細胞癌（HCC））的[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物和/或組合物。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及小分子化合物在抑制、預(yù)防和/或治療轉(zhuǎn)錄因子晚期SV40因子（LSF）的表達，從而用于治療HCC或其它癌癥類型中的用途。
【專利說明】作為晚期SV40因子(LSF)抑制劑用于治療癌癥的[1, 3] 二
氧雜環(huán)戊烯并[4, 5-g]喹啉-6 (5H)-硫酮和[1,3] 二氧雜
環(huán)戊烯并[4, 5-g] [1,2, 4]三唑并[1, 5-a]喹啉衍生物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求美國臨時申請?zhí)?1/542，245 (2011年10月2日提交)和美國臨時申請?zhí)?1/585，272 (2012年I月11日提交)的優(yōu)先權(quán)，將兩者的內(nèi)容引入本文作為參考。
[0003]關(guān)于聯(lián)邦資助研究或開發(fā)的聲明
[0004]本發(fā)明是在合同編號GM067041的政府支持下作出的，所述政府支持由美國國家衛(wèi)生研究院授予。政府在本發(fā)明中擁有一定的權(quán)利。
[0005]本文中使用的章節(jié)標題僅用于組織目的，不應(yīng)以任何方式被解釋為對所描述的主題進行限制。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0006]本專利或申請文件包含用彩色繪制的至少一幅附圖。美國專利商標局在收到請求和必要費用后，將提供帶有彩圖的專利或?qū)＠暾埞_的副本。
[0007]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，如下所述的附圖僅用于說明目的。附圖并非旨在以任何方式對本發(fā)明教導(dǎo)的范圍進行限制。
[0008]在附圖中，附圖中元件的尺寸和相對位置不一定按比例進行繪制。例如，各種元件的形狀和角度可以不按比例繪制，并且其中一些元件被任意地放大和放置，以提高附圖的易讀性。此外，所繪制的元件的特定形狀并非旨在傳達關(guān)于特定元件實際形狀的任何信息，選擇該特定形狀僅僅是為了便于在附圖中識別。
[0009]圖1是下述內(nèi)容的圖示:(i)含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式I)的S-對映異構(gòu)體；(ii)含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式II)的R-對映異構(gòu)體；(iii)非手性含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式III);以及結(jié)構(gòu)式III化合物的兩種互變異構(gòu)形式(即II1-1和 111-2)。
[0010]圖2是下述內(nèi)容的圖示:(i)含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式I)的S-對映異構(gòu)體的通式結(jié)構(gòu)(即XI)，其中，變量R1H R4> R5> R6> R7> R8> R9> R10和R13在本文中進行定義；(ii)含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式II)的R-對映異構(gòu)體的通式結(jié)構(gòu)(即XII)，其中，變量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R13在本文中進行定義；(iii)非手性含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式III)的通式結(jié)構(gòu)(即XIII)，其中，變量％、R4、R5> R6、R7、R8> R9、R10> R11和R13在本文中進行定義。
[0011]圖3是下述內(nèi)容的圖示:(i)含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式IV)的S-對映異構(gòu)體；(ii)含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式V)的R-對映異構(gòu)體；以及(iii)非手性的含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式VI)。
[0012]圖4是下述內(nèi)容的圖示:(i)含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式IV)的S-對映異構(gòu)體的通式結(jié)構(gòu)(即XIV)，其中，變量R1' R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12在本文中進行定義；(ii)含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式V)的R-對映異構(gòu)體的通式結(jié)構(gòu)(即XV)，其中，變量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R12在本文中進行定義；(iii)非手性含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式VI)的通式結(jié)構(gòu)卿XVI )，其中，變量Rp R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10^R11和R12在本文中進彳丁定乂。
[0013]圖5是:(i)結(jié)構(gòu)通式的圖示，所述結(jié)構(gòu)通式表示含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式I和II)的外消旋混合物；以及(ii)細胞系處理數(shù)據(jù)的圖表圖示，用含硫代基團的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式I和II)的外消旋混合物對所述細胞系進行處理。
[0014]圖6是:(i)結(jié)構(gòu)通式的圖示，所述結(jié)構(gòu)通式表示含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式IV和V)的外消旋混合物；以及(ii)細胞系處理數(shù)據(jù)的圖表圖示，用含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式IV和V)的外消旋混合物對所述細胞系進行處理。
[0015]圖7是:(i)非手性的含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式VI)的圖示；以及(ii)用結(jié)構(gòu)式VI的化合物對細胞系進行處理的數(shù)據(jù)的圖表圖示。
[0016]圖8是:(i)非手性的含有三唑的治療劑化合物(結(jié)構(gòu)式VI，也記為LB-242)的圖示；以及(ii)用具有結(jié)構(gòu)式VI的化合物對小鼠進行處理的數(shù)據(jù)的圖表圖示。在這項研究中，對裸鼠皮下注射QGY-7703細胞，一旦腫瘤的平均尺寸達到200mm3，如本文所述使用處于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的載體或“VI ”進行處理。
[0017]對于在本申請中所引用的所有文獻和類似材料(包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍和論文)，無論此類文獻或類似材料的形式，都明確地以引用的方式、出于任何和所有目的并入本文中。 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0018]本發(fā)明總體而言涉及用于治療癌癥(例如，肝細胞癌(HCC))的方法、化合物和組合物。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及小分子化合物抑制轉(zhuǎn)錄因子晚期SV40因子(LSF)的表達、從而用于治療HCC或其它癌癥類型的用途。
【背景技術(shù)】
[0019]肝細胞癌(HCC)是在肝臟中發(fā)病的原發(fā)性惡性腫瘤。HCC是五種最常見的癌癥之一，也是全世界癌癥死亡的第三大原因。盡管所有癌癥的總發(fā)病率在降低，但HCC的發(fā)病率正在上升。2008年，在美國HCC的估算新發(fā)病例為21，370例，其中18，410例將會死亡。隨著子類別顯示不同的基因表達圖譜，存在有多種病因。HCC的預(yù)后仍然很差。5年的平均存活率小于10%。HCC的死亡率與它的發(fā)病率相平行，這是由于HCC是耐常規(guī)化療的、快速增長及早期血管侵害的腫瘤，僅有單一的全身性療法(索拉非尼)可用于晚期疾病，但生存獲益平均僅為幾個月。
[0020]肝細胞癌(HCC)的特征在于確診較晚和治療的預(yù)后不良，所述治療通常包括腫瘤的手術(shù)切除和化療H。目前，對于原發(fā)性惡性腫瘤唯一批準的治療是索拉非尼，索拉非尼為最初被開發(fā)用于原發(fā)性腎癌的受體酪氨酸激酶和Raf抑制劑，其也對HCC在一定程度上有效，作為單一治療可延長2-3個月的存活期。
[0021]對于HCC，目前的治療方案并非最佳方案，尤其是在轉(zhuǎn)移后更是如此。迄今為止還未能證明輻射和化療令人滿意；手術(shù)是治療HCC最有效的方案。然而,手術(shù)只適用于具有小的、可切除的腫瘤的患者。作為單一療法，只有單一的、基于分子的、以酪氨酸激酶受體和MEK/ERK通路為靶標的藥物(索拉非尼)在患者中產(chǎn)生了響應(yīng)。然而，該藥物增加的存活時間僅為幾個月。因此，當務(wù)之急是要發(fā)現(xiàn)有效的新型靶向療法，用于這一高度侵略性的癌癥。
[0022]轉(zhuǎn)錄因子LSF是在整個動物界中保守性的轉(zhuǎn)錄因子小家族的成員15，其在哺乳動物組織和細胞系中廣泛表達14。隨著細胞從靜止期(quiescence)發(fā)展至DNA復(fù)制(G0至S) 3’13，LSF的活性受到嚴格控制，并且其為細胞通過G1/S過渡期得以有效發(fā)展所必需LSF活性的調(diào)節(jié)通常通過翻譯后修飾而進行，通常LSF蛋白水平很低并且恒定不變。然而最近發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞中、特別是在HCC細胞系和HCC患者樣品中，LSF蛋白水平顯示出高度上調(diào)4，16。這些升高的LSF水平顯示在HCC細胞中促進了腫瘤的發(fā)生?；谟伤艘约氨旧暾埖? 申請人:所進行的工作，據(jù)信在受試者中抑制LSF和HCC的修復(fù)之間存在相關(guān)性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0023]定義
[0024]出于對本申請進行解釋的目的，將使用下列定義，并且只要是適當?shù)?，以單?shù)形式使用的術(shù)語也包括復(fù)數(shù)含義，反之亦然。如果如下所述的任何定義與該詞匯在任何其它文件中的使用相沖突，為用于對本說明書及其相關(guān)權(quán)利要求的范圍和意圖進行解釋的目的，如下所述的定義應(yīng)當總是優(yōu)先適用。盡管有上述規(guī)定，通過引用并入本文的任何文件的范圍和含義，不應(yīng)通過以下給出的定義而改變。更確切地說，應(yīng)該由普通從業(yè)人員根據(jù)其內(nèi)容、以及參照本文所提供的說明書內(nèi)容的公開，對所述并入的文件進行解釋。
[0025]除了另有說明或者明顯不適用“和/或”的情況，使用“或”意味著“和/或”。除了另有說明或者明顯不適用“一個或多個/ 一種或多種”的情況，使用“一個/ 一種”意味著“一個或多個 / 一種或多種”。“包含(comprise、comprises、comprising)” 和“包括(include、includes、including)”可互換使用，并非旨在限制。此外,在一個或多個實施方式的描述中使用術(shù)語“包含”時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在一些特定情況下，可以替代地使用“基本上由……組成”和/或“由……組成”來對實施方式進行描述。
[0026]本文所使用的短語“參比樣品”和“參比水平”可互換使用，指條件的對照。例如，在治療的上下文中，參比水平可以是未經(jīng)治療的受試者的水平。在一些實施方式中，診斷的上下文中的參比水平可以是正常健康受試者的水平。在一些實施方式中，本文所使用的參比水平或樣品是指受試者在接受治療前的時間點所測得的水平。
[0027]本文所使用的術(shù)語“給藥”和“給予”相對于疾病或疾患的治療可互換使用，兩個術(shù)語均是指使用有效劑量的藥物組合物、通過例如胃腸道或全身給藥的給藥方法對受試者進行治療，所述藥物組合物包含本文所公開的化合物。
[0028]本文所使用的“藥劑”是合成的或生物來源的化學(xué)分子。在本發(fā)明的上下文中，藥劑可以是可用于藥物組合物中的分子。在一些實施方式中，藥劑可以是化學(xué)治療劑。在一些實施方式中，藥劑可以是本文所公開的小分子化合物(例如，小分子LSF抑制劑)。在一些實施方式中，藥劑可以提供預(yù)防或治療價值。在一些實施方式中，本文所公開的小分子化合物可以作為預(yù)防物或預(yù)防性治療用于癌癥的預(yù)防，例如，在受試者處于發(fā)展為癌癥的風險中或很可能發(fā)展為癌癥的情況下。在一些實施方式中，藥劑可以單獨使用以實現(xiàn)本發(fā)明，例如，通過將本文所公開的小分子化合物配制成組合物，所述組合物可能進一步包含(或可能不包含)藥學(xué)上可接受的載體。[0029]本文所使用的術(shù)語“脂肪族”是指本文所定義的任何直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基和炔基部分。本文所用的“脂肪族”基團可以是取代或未取代的。
[0030]本文所使用的術(shù)語“烯基”是指含有一個或多個雙鍵的下述基團:(i)C2_C10 (BP,長度為2-10個碳的碳鏈)的直鏈或支鏈烴；*(ii)C3-C8的環(huán)狀烴(即，長度為3-8個碳的碳鏈)。本文所用的“烯基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“烯基”還旨在適用于下述化合物:其中，在烯基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團(如果有的話)可被雜原子(例如，-0-、-S1-或-S-)取代。在一些實施方式中，烯基基團可以是含有一個或多個雙鍵的下述基團:C2-C6 (即，長度為2-6個碳的碳鏈)的直鏈或支鏈烴，或者C3-C6 (即，長度為3_6個碳的碳鏈)的環(huán)狀烴。在一些實施方式中，烯基基團可以是含有一個或多個雙鍵的下述基團:C2-C4 (即，長度為2-4個碳的碳鏈)的直鏈或支鏈烴，或者C3-C5 (即，長度為3_5個碳的碳鏈)的環(huán)狀烴。
[0031]本文所使用的術(shù)語“亞烯基”是指包含兩個連接位點的烯基基團，所述位點連接到至少兩個部分。本文所用的“亞烯基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“亞烯基”還旨在適用于下述化合物:其中，在亞烯基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團(如果有的話)被雜原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。
[0032]本文所使用的術(shù)語“烷氧基”是指由式-0-R’所表示的基團，其中R’為烷基、烯基、
炔基或芳基烷基。
[0033]本文所使用的術(shù)語“烷基”是指完全飽和的下述基團:(i)C2_C10的直鏈或支鏈烴；或(ii)C3-C7的 環(huán)狀烴(即，長度為3-7個碳的碳鏈，如環(huán)丙基基團、環(huán)丁基基團、環(huán)戊基基團、環(huán)己基基團或環(huán)己基亞甲基基團)。本文所使用的“烷基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“烷基”還旨在適用于下述化合物:其中，在烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團可被雜原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。在一些實施方式中，烷基基團可以是完全飽和的下述基團:C2-C6的直鏈或支鏈烴或C3-C6的環(huán)狀烴。
[0034]本文所使用的術(shù)語“亞烷基”是指包含至少兩個連接位點的直鏈或支鏈的烷基鏈、芳基烷基鏈或環(huán)烷基鏈部分，所述位點連接到至少兩個部分(例如，{-CH2-}(亞甲基)；1-CH2CH2-1 (亞乙基)等，其中，括號表示連接位點)。本文所用的“亞烷基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“亞烷基”還旨在適用于下述化合物:其中，在亞烷基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團可被雜原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。在一些實施方式中，亞烷基可以是Cl-ClO的烴。在一些實施方式中，亞烷基可以是C1-C6的烴。在一些實施方式中，亞烷基可以是C1-C4的烴。
[0035]本文所使用的術(shù)語“炔基”是指含有一個或多個三鍵的下述基團:(i)C2_C10的直鏈或支鏈烴；或(ii)C3-C8的環(huán)狀烴。本文所用的“炔基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“炔基”還旨在適用于下述化合物:其中，在炔基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團(如果有的話)可被雜原子(例如，_0-、-S1-或-S-)取代。在一些實施方式中,炔基基團可以是含有一個或多個三鍵的下述基團:C2-C6的直鏈或支鏈烴，或者C3-C6的環(huán)狀烴。在一些實施方式中，炔基基團可以是含有一個或多個三鍵的下述基團:C2-C4的直鏈或支鏈烴，或者C3-C5的環(huán)狀烴。
[0036]本文所使用的術(shù)語“亞炔基”是指包含至少兩個連接位點的炔基基團，所述位點連接到至少兩個部分。本文所用的“亞炔基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“亞炔基”還旨在適用于下述化合物:其中，在亞炔基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團(如果有的話)可被雜原子(例如，-0-、-S1-或-S-)取代。在一些實施方式中，亞炔基可以是Cl-ClO的烴。在一些實施方式中，亞炔基可以是C1-C6的烴。在一些實施方式中，亞炔基可以是C1-C4的烴。
[0037]本文所使用的術(shù)語“芳基”單獨使用或作為另一基團(例如，芳基烷基等)的一部分時，是指碳環(huán)芳香族基團，例如苯基。芳基基團還包括稠合多環(huán)芳香環(huán)系，其中，碳環(huán)芳香環(huán)稠合至另一個碳環(huán)芳香環(huán)(例如，1-萘基、2-萘基、1-蒽基，2-蒽基等);或者其中，碳環(huán)芳香環(huán)稠合至一個或多個碳環(huán)非芳香環(huán)(例如，四氫萘基、茚滿等)。本文所使用的“芳基”基團可以是取代或未取代的。芳基基團可以包含至多30個碳原子，并且通常包含一個或多個六元芳香環(huán)。
[0038]本文所使用的術(shù)語“亞芳基”是指包含至少兩個連接位點的芳基或雜芳基基團，所述位點連接到至少兩個部分(例如，亞苯基等)。稠合至碳環(huán)、非芳香環(huán)的亞芳基的連接位點可以在芳香環(huán)、非芳香環(huán)中的任意一個上。本文所使用的“亞芳基”基團可以是取代或未取代的。
[0039]本文所使用的術(shù)語“芳基烷基”是指通過亞烷基接頭，連接至另一部分(例如烷基基團或芳基基團)的芳基或雜芳基基團。本文所使用的“芳基烷基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“芳基烷基”還旨在適用于下述化合物:其中，在芳基烷基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團可被雜原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。
[0040]本文所使用的術(shù)語“芳基亞烷基(arylalkylene)”是指包含至少兩個連接位點的芳基烷基基團，所述位點連接到至少兩個部分。連接位點可以在芳香環(huán)或亞烷基基團上。本文所使用的“芳基亞烷基”基團可以是取代或未取代的。術(shù)語“芳基亞烷基”還旨在適用于下述化合物:其中，在芳基亞烷基基團的烷基鏈上的一個或多個亞甲基基團(如果有的話)可被雜原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。當芳基亞烷基被取代時，取代基可位于芳香環(huán)或芳基亞烷基的亞烷基部分上，或者芳香環(huán)及芳基亞烷基的亞烷基部分上均有取代基。
[0041]本文所使用的術(shù)語“芐基”是指下述式的基團:
[0042]
【權(quán)利要求】
1.具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團； R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 Ri3為龜!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且R13為氫、甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物是具有結(jié)構(gòu)式I、II或III的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
5.具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物:
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團； R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物是具有結(jié)構(gòu)式IV、V或VI的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
9.一種組合物，所述組合物包含具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，對于所述具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團； R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 Ri3為龜!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，對于所述具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且R13為氫、甲基或乙基。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物是具有結(jié)構(gòu)式I、II或III的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
13.如權(quán)利要求9-12中任一項所述的組合物，其中，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
14.一種組合物，所述組合物包含具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，對于所述具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團； R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，對于所述具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團。
17.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物是具有結(jié)構(gòu)式IV、V或VI的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
18.如權(quán)利要求14-17中任一項所述的組合物，其中，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
19.一種包括如下步驟的方法:向受試者給予有效量的具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物、或其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而在所述受試者中抑制或處理LSF ；
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團；R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 Ri3為龜!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且R13為氫、甲基或乙基。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式X1、XII或XIII的化合物是具有結(jié)構(gòu)式I、II或III的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
23.如權(quán)利要求19-22中任一項所述的方法，其中，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
24.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的方法,其中，所述受試者患有肝細胞癌、或具有患肝細胞癌的風險。
25.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的方法，其中，所述受試者患有HIV、或具有患HIV的風險。
26.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動物。
27.如權(quán)利要求19-23中任一項所述的方法，其中，所述受試者是人。
28.—種包括下述步驟的方法:向受試者給予有效量的具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物、或其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而在所述受試者中抑制或處理LSF ；
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI: 每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的芐基基團； R2為氫或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團； 每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、苯基或芐基基團。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，對于所述結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI: 其中，每個X為O或S ; R1為氫!或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團； R2為氫!或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基基團；每個R3和每個R6獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘或羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的芐基基團。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述具有結(jié)構(gòu)式XIV、XV或XVI的化合物是具有結(jié)構(gòu)式IV、V或VI的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽:
32.如權(quán)利要求28-31中任一項所述的方法，其中，所述組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
33.如權(quán)利要求28-32中任一項所述的方法，其中，所述受試者患有肝細胞癌、或具有患肝細胞癌的風險。
34.如權(quán)利要求28-32中任一項所述的方法，其中，所述受試者患有HIV、或具有患HIV的風險。
35.如權(quán)利要求28-32中任一項所述的方法，其中，所述受試者為哺乳動物。
36.如權(quán)利要求28-32中任一項所述的方法，其中，所述受試者是人。
37.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制造用于治療癌癥、如肝細胞癌的藥物方面的用途。
38.如權(quán)利要求37所述的用途，其中，所述藥物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
39.如權(quán)利要求37所述的用途，其中，所述藥物進一步包含至少一種治療劑。
40.如權(quán)利要求37-39中任一項所述的用途，其中，將所述藥物給予受試者以治療存在于哺乳動物中的肝細胞癌。
41.如權(quán)利要求40所述的用途，其中，所述哺乳動物是人。
42.權(quán)利要求9-18中任一項所述的組合物在制造用于治療肝細胞癌的藥物方面的用途。
43.如權(quán)利要求42所述的用途，其中，所述藥物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
44.如權(quán)利要求42所述的用途，其中，所述藥物進一步包含至少一種治療劑。
45.如權(quán)利要求42-44中任一項所述的用途，其中，將所述藥物給予受試者以治療存在于哺乳動物中的肝細胞癌。
46.如權(quán)利要求45所述的用途，其中，所述哺乳動物是人。
47.權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在制造能夠抑制細胞或組織中的LSF的組合物方面的用途。
48.權(quán)利要求9-18中任一項所述的組合物在制造能夠抑制細胞或組織中的LSF的組合物方面的用途。
49.一種包括下述步驟的方法: a)使癌細胞或癌組織與權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物進行接觸；以及 b)直接或間接地監(jiān)測與所述癌細胞或癌組織相關(guān)的LSF的表達或活性。
50.一種包括下述步驟的方法:a)使癌細胞或癌組織與權(quán)利要求9-18中任一項所述的組合物進行接觸；以及 b)直接或間接地監(jiān)測與所述癌細胞或癌組織相關(guān)的LSF的表達或活性。
【文檔編號】C07D493/14GK103906751SQ201280048586
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月2日
【發(fā)明者】斯科特·E·紹斯, 烏拉·漢森, 喬舒亞·A·畢曉普 申請人:波士頓大學(xué)董事會