作為α2腎上腺素能受體的調節劑的N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新型N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉衍生物、其制備方法、含有其的藥物組合物以及其作為藥物的用途。式I。
【專利說明】作為α 2腎上腺素能受體的調節劑的N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉衍生物
[0001]相關申請
[0002]本申請要求在2011年7月25日提交的美國臨時申請序列號61/511，298的權益，所述申請的公開內容由此以引用的方式整體并入本文。
發明領域
[0003]本發明涉及作為α 2腎上腺素能調節劑的新型N_(咪唑烷-2-亞基)喹啉衍生物。已經通過分子和藥理學方法表征了 α 2腎上腺素能受體，其包括α ΙΑ、a IB、a 2k、α 2Β和a2C。這些α受體的活化引起生理反應。本發明中描述的腎上腺素能調節劑會活化α2受體而具有適用的治療作用。
[0004]發明背景
[0005]人腎上腺素能受體為整合膜蛋白，其分為兩大類:α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體。兩個類型均在結合兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素時介導外周交感神經系統的作用。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經末梢產生，而腎上腺素由腎上腺髓質產生。腎上腺素能受體對這些化合物的結合親和力形成分類的一個依據:α受體傾向于與去甲腎上腺素的結合強于與腎上腺素的結合，并且遠遠強于與合成化合物異丙基腎上腺素的結合。這些激素的優選結合親和力對于β受體則相反。在許多組織中，由α受體活化誘導的功能反應(如平滑肌收縮)與由β受體結合誘導的反應相反。
[0006]隨后，通過對來自多種動物和組織來源的這些受體進行藥理學表征來進一步突出和明確α受體和β受體之間的功能差別。已經認識到Ci1受體和Ci2受體之間的功能差異，并且已經開發出在這兩種亞`型之間顯示選擇性結合的化合物。
[0007]美國專利號6，723，741公開了作為α 2腎上腺素能受體激動劑的苯并咪唑和苯并噻唑。
[0008]發明概述
[0009]本發明涉及作為α 2腎上腺素能調節劑的新型Ν_(咪唑烷-2-亞基)喹啉衍生物。這些新型化合物將適用于治療患有通過a2A、2B、2C活化而減輕的一系列病狀和疾病的哺乳動物(包括人)，包括但不限于治療青光眼、眼內壓升高、缺血性神經病、視神經病、疼痛、內臟疼痛、角膜疼痛、頭痛、偏頭痛、癌癥疼痛、背痛、腸易激綜合征疼痛、肌肉疼痛以及與糖尿病性神經病變相關的疼痛、其它視網膜變性病狀、中風、認知缺陷、神經精神性病狀、藥物依賴和成癮、戒斷癥狀、強迫癥、肥胖、胰島素抵抗、應激相關病狀、腹瀉、多尿、鼻充血、痙攣、注意力不足病癥、精神病、焦慮、抑郁癥、自家免疫性疾病、克羅恩氏疾病(Crohn’sdisease)、胃炎、阿茲海默氏癥(Alzheimer’s)、帕金森氏ALS (Parkinson’s ALS)、神經變性疾病、視網膜神經保護、皮膚病狀、皮膚疾病、酒渣鼻、曬傷、銀屑病、紅斑痤瘡、絕經期相關潮熱、由睪丸切除特應性皮炎(orchiectomyatopic dermatitis)造成的潮熱、光老化、脂溢性皮炎、痤瘡、過敏性皮炎、皮膚發紅、治療由蟲咬造成的發紅和發癢、與潮熱相關的潮紅和發紅、與潮熱相關的紅斑、面部毛細管擴張(先前存在的小血管的擴張)、肥大性酒渣鼻(伴隨小囊擴張的鼻肥大)、紅色蒜頭鼻、痤瘡樣皮疹(可滲出或結痂)、灼燒或刺痛感、眼睛刺激和充血以及流淚、皮膚紅斑、伴隨皮膚的血管擴張的皮機能亢進、萊爾氏綜合征(Lyell’ ssyndrome)、史蒂文斯_約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形性紅斑、重型多形性紅斑和或其它炎癥性皮膚疾病、年齡相關性黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、腫瘤、傷口愈合、炎癥和視網膜靜脈阻塞、提高因包括青光眼、色素性視網膜炎和多發性硬化繼發性神經炎在內的病狀而喪失視力的患者的視力。
[0010]一方面，本發明因此提供一種式I化合物、它的對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑合物、晶形和互變異構體或其藥學上可接受的鹽
[0011]
【權利要求】
1.一種式I化合物、它的對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為氫、甲基、溴或氯； Y為CH或N ; X為CH或N ;以及 除了化合物N-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-3-喹啉胺以外。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為甲基、溴或氯； Y為CH或N ;以及 X為CH或N。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為甲基； Y為CH或N ;以及 X為CH或N。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為溴； Y為CH或N;以及 X為CH或N。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為氯； Y為CH或N;以及 X為CH或N。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為氯；Y為CH或N;以及 X 為 CH。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中: R1為氯； Y為CH;以及 X為CH或N。
9.根據權利要求1所述的化合物，其選自: N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-4-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-4-甲基喹啉-3-胺； 4-氯代-N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-3-胺； 4-溴代-N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-3-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-胺；以及 4-氯代-N-(咪唑烷-2-亞基)_1，5-萘啶-3-胺。
10.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的根據權利要求1所述的化合物以及藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-4-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-4-甲基喹啉-3-胺； 4-氯代-N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-3-胺； 4-溴代-N-(咪唑烷-2-亞基)喹啉-3-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-胺；以及 4-氯代-N-(咪唑烷-2-亞基)_1，5-萘啶-3-胺。
12.—種治療通過α 2受體活化而減輕的病狀的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動物施用包含治療有效量的至少一種式I化合物的藥物組合物
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述病狀選自:年齡相關性黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、腫瘤、視網膜靜脈阻塞、高眼壓、青光眼、色素性視網膜炎以及多發性硬化繼發性神經炎。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述病癥是選自以下的皮膚病狀:酒渣鼻、曬傷、銀屑病、紅斑痤瘡、絕經期相關性潮熱、由睪丸切除特應性皮炎造成的潮熱、光老化、脂溢性皮炎、痤瘡、過敏性皮炎、皮膚發紅、面部毛細管擴張、肥大性酒渣鼻、紅色蒜頭鼻、痤瘡樣皮疹、面部灼燒或刺痛感、眼睛刺激和充血以及流淚、皮膚紅斑、伴隨皮膚的血管擴張的皮機能允進、萊爾氏綜合征(Lyell’s syndrome)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形性紅斑、重型多形性紅斑和或其它炎癥性皮膚疾病。
15.一種制品，其包括包裝材料和所述包裝材料內所含的藥劑，其中所述藥劑是治療有效的并且其中所述包裝材料包括標簽，所述標簽指示所述藥劑可以用于治療與α 2受體相關的病癥，并且其中所述藥劑包含有效量的至少一種式I化合物:
【文檔編號】C07D403/12GK103827107SQ201280046305
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月20日 優先權日:2011年7月25日
【發明者】S·C·辛哈, 王黎明, 周健雄, M·I·蒂巴斯, M·E·賈斯特 申請人:阿勒根公司