作為膽固醇酯轉移蛋白(cetp)抑制劑的取代的雜環胺化合物的制作方法
【專利摘要】本申請涉及式(I)的環烷基吡啶-2-胺衍生物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。本申請還涉及制備式(I)的化合物的方法。本申請還描述作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的式(I)的化合物。本申請還涉及包含式(I)的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
【專利說明】作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的取代的雜環胺化合物【技術領域】
[0001]本申請涉及式(I)的環烷基吡啶-2-胺衍生物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
[0002]背景
[0003]在脂蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL))的代謝中，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是與HDL顆粒物理上相關的70kDa血漿糖蛋白。它促使膽固醇酯從HDL向含有載脂蛋白B的脂蛋白的輸送。這種轉移伴隨有甘油三酯在相反方向上的轉移。因此，CETP活性的降低可以導致HDL膽固醇水平的升高，并降低極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同時影響致動脈粥樣硬化(例如LDL)和抗動脈粥樣硬化(例如HDL)脂蛋白的濃度。
[0004]人類中的臨床研究已經表明，CETP的抑制劑可以將HDL水平有效升高30_110%。此外，流行病學研究已經表明，低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平是冠狀動脈病(CAD)的極大的危險因素。通常參見Gordon等人，Circulation, 79,第8-15頁,1989 ；Despres等人,Atherosclerosisl53:263-272, 2000。已證明升高HDL-C降低這種風險,并且據估計，HDL-C每升高lmg/dl(0.02mmol/l)伴隨2_3%的冠心病(CHD)風險降低，這一幅度與低密度脂蛋白(LDL)降低的幅度相當。
[0005]人們相信，HDL的抗動脈粥樣化作用部分是由于其具有促進游離膽固醇從細胞中流出并將其轉運至肝的能力，這稱作膽固醇逆向轉運的過程。通過數種其它機制，HDL可以防止動脈粥樣硬化。例如，數項研究證明HDL具有抗氧化和抗炎癥效果。脂質代謝的氧化產物引起血管細胞中的炎性`細胞募集。HDL顆粒帶有延緩LDL氧化的酶，包括對氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-膽固醇酰基轉移酶。這些酶分解促炎的、氧化的磷脂，限制它們在LDL中的蓄積。此外，apoA-1可以結合氧化的脂質，并將其從LDL移除。此外，HDL也可充當包括細菌脂多糖(LPS)的小分子的載體媒介物，從而調節LPS的炎癥性效果。在內毒素性休克的動物模型中，HDL減少器官損傷和粘附分子的表達。因此，升高HDL不僅可以抗動脈粥樣化，其還可以潛在地抗炎癥。
[0006]在本領域已記載通過CETP抑制實現的HDL升高。
[0007]然而，目前無市售的CETP抑制劑。此外，其它已有的療法(例如HDL-升高療法和抗動脈粥樣硬化療法)具有包括嚴重的耐受性問題的局限性。因此，目前需要尋找包括預防或治療與脂蛋白代謝有關的病癥或疾病(例如動脈粥樣硬化)的方法的替代療法。
[0008]概述
[0009]因此，本申請涉及通式⑴的環烷基吡啶-2-胺衍生物:
[0010][0011]其中
【權利要求】
1.式(I)的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽:
2.權利要求1的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(Ib)的結構:
3.權利要求2的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(Ic)的結構:
其中，Re表示:
4.權利要求1的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(Id)的結構:
5.權利要求1的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(Ie)的結構:
6.權利要求1的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自: 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 1-(2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(5-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)-7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 1-(2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-基)乙酮； (E)-1-(2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)_7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-基)-3-( 二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮； (E)-1-(2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)_7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-基)-3-( 二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮； 3-(((3，5-雙(三氟甲基)芐基)(5-(異噁唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)_7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶_2_胺； 2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-腈； 2-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)-7，7_二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(5-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)-7-甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(5-嗎啉嘧啶-2-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)-8-甲基-5，6，7,8-四氫喹啉-2-胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N，N-雙(環丙基甲基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_雙(環丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺；3-(((3, 5-雙(三氟甲基)芐基)(2-異丙基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_雙(環丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(2-異丁基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_雙(環丙基甲基)_7，7- 二甲基-6，7- 二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺； 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_雙(環丙基甲基)-8，8-二甲基-5，6，7,8-四氫喹啉-2-胺； 6-(((2-(雙(環丙基甲基)氨基)-7，7_ 二甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-基)甲基)(3，5-雙(三氟甲基)芐基)氨基)苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；和 3-(((3,5-雙(三氟甲基)芐基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)_N，N_雙(環丙基甲基)-7-甲基-6，7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-2-胺。
7.藥物組合物，其包含至少一種權利要求1的式(I)的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
8.預防或抑制患者中膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求1的式(I)的化合物。
9.增加患者中高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求1的式⑴的化合物。
10.降低患者中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求1的式(I)的 化合物。
11.在患者中結合膽固醇酯轉移蛋白的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求I的式(I)的化合物。
12.藥物組合物，其包含至少一種權利要求6的化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
13.預防或抑制患者中膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
14.增加患者中高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
15.降低患者中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
16.在患者中結合膽固醇酯轉移蛋白的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
【文檔編號】C07D413/14GK103827105SQ201280045826
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年8月17日 優先權日:2011年8月18日
【發明者】A·博魯阿, S·阿里昆朱 申請人:雷迪博士實驗室有限公司