用于抗瘧疾治療方法的取代的2-烷基-1-氧代-n-苯基-3-雜芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4...的制作方法

用于抗瘧疾治療方法的取代的2-烷基-1-氧代-n-苯基-3-雜芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4...的制作方法【專利摘要】在一個方面，本發明涉及新型取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-雜芳基-2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺；制備該化合物的合成方法；含有該化合物的藥物組合物；以及治療和/或預防瘧疾的方法?！緦＠f明】用于抗瘧疾治療方法的取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-雜芳基-1’2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺【
技術領域：
】[0001]本發明涉及新型抗瘧疾試劑。具體地，本發明涉及用于制備預防或治療瘧疾的藥物制劑的試劑及其使用和制備的方法?！?br>背景技術：
】[0002]痕疾是由原生動物惡性痕原蟲(Plasmodiumfalciparum)引起的一種毀滅性的傳染病。瘧疾每年全球影響約2-5億人，致死幾乎1%的被感染者(Madrid等，環取代的4-氨基喹啉的合成和它們的抗痕疾活性的評價(Synthesisofring-substituted4-aminoquinolinesandevaluationoftheirantimalarialactivities),Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15，1015-8)。感染人類的瘧原蟲有四種，其中最致命的是惡性瘧原蟲(P.falciparum)ο大多數死亡的發生是由于感染惡性瘧原蟲的并發癥，其中感染了成熟期的寄生蟲的紅細胞將粘附于毛細血管后微靜脈(post-capillaryvenules)的血管內皮(vascularendothelium)。血管閉塞和/或不適當的宿主免疫反應可能導致昏迷。一旦確定為昏迷，即便采取了適當的醫療救助，通?；颊咧挥?0-50%的生存機會。[0003]瘧疾耐藥性是當前病傳染的主要原因，因此需要開發新型的有效的抗瘧疾試劑。通常采用基于喹啉的治療方法治療瘧疾。然而，由于它們的廣泛使用，許多瘧疾寄生蟲現在對傳統的基于喹啉的治療方法法都有抵抗性。對通常使用的瘧疾藥，例如氯喹(CQ)，的耐藥性太普遍以至于該藥物在世界的一些地區實際上沒有用。盡管經常開發出顯示有優越的抗瘧疾特性的眾多小分子，但是這些化合物的大多數都未能用于臨床，部分源于它們較差的藥代動力學和毒性特征。因此，有必要開發新抗瘧疾對策，并且具體地，有效對抗瘧疾耐藥性的新的治療方法。本申請將對這樣的需求進行闡述。【
發明內容】[0004]根據本發明的發明目的，正如本文中具體呈現和廣泛描述的，本發明的一個方面涉及作為瘧疾治療方法有用的化合物、制備該化合物的方法、含有該化合物的藥物組合物以及治療和/或預防瘧疾的方法。[0005]公開了一種化合物，該化合物具有如下面描述的式(I)或式(II)所示的結構，或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體或光學活性形式。[0006]還公開了一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的一種或多種所公開的化合物，或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體或光學活性形式與藥學上可接受的載體。[0007]還公開了制備所公開的化合物和相應的合成中間體的方法。[0008]還公開了使用所公開的化合物的方法:治療瘧疾的方法、預防瘧疾的方法和寄生蟲感染的滅活方法。[0009]還公開了制備藥劑(medicament)的方法,該方法包括將至少一種所公開的化合物，或者它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體或光學活性形式或者至少一種公開的產物，與藥學上可接受的載體或稀釋劑相結合。[0010]還公開了試劑盒，該試劑盒含有所公開的化合物或所公開的方法的產物，以及一種或多種:至少一種已知的預防瘧疾的試劑；至少一種已知的治療瘧疾的試劑；或者治療瘧疾的說明。[0011]還公開了至少一種所公開的化合物，或者該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物(polymorph)，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體或光學活性形式，在制備預防或治療瘧疾的藥物制劑的應用。[0012]當本發明的各方面可以在特定的法律條款(statutoryclass)下進行說明和權利要求，例如系統法律條款時，這僅為了方便起見并且本領域技術人員會明白本發明的每個方面都能夠在任何法律條款下進行說明和權利要求。除非另外的明文規定，根本不打算將此處說明的任何方法或方面解釋為需要按照特定的順序實施它的步驟。因此，方法權利要求沒有在權力要求書或說明書中特別地表明限定步驟為特定的順序，根本不打算在任何方面有意地推斷有順序。這適用于為了解釋任何可能的不可表達的基準，包括關于步驟或操作流程的安排的邏輯事件、由語法組織或標點衍生的普通含義、或者在說明書中說明的方面的編號或類型。【專利附圖】【附圖說明】[0013]圖1顯示了參照化合物(1247)以及方法6和8中描述的試驗而得的本發明的兩種化合物(化合物2和化合物6)的體外效力(potency)和體內外的藥代動力學(pharmackinetic)性質。[0014]圖2顯示了如方法6和8中所描述的本發明的化合物抵抗小鼠體內伯氏鼠瘧原蟲(P.berghei)和惡性痕原蟲的體內療效。IA:經4天以每天一次口服指定劑量的化合物或以指定劑量單次口服治療(SD)后，感染了伯氏鼠瘧原蟲的小鼠的寄生蟲血癥的減少％。mpk:毫克化合物每千克體重:寄生蟲血癥的減少量(寄生蟲血癥對數)對本發明的化合物的劑量變化的響應，每個都對感染了伯氏鼠瘧原蟲和惡性瘧原蟲的小鼠給定4個連續的單日口服劑量?！揪唧w實施方式】[0015]參考以下本發明的詳細說明和其中包括的實施例，將更容易理解本發明。[0016]在公開和說明本發明的化合物、組合物、制品(articles)、系統、設備和/或方法之前，應當理解的是除非另外特別說明它們并不限于特定的合成方法，或者除非另外特別說明并不限于特定的試劑，當然例如可以進行變化。同樣應當理解的是本文中使用的術語僅為了說明特定方面的目的，并非意圖進行限定。雖然任何與此處說明的相似或相同的方法和材料可以用于本發明的實施或測驗，但是現在也要說明實施例的方法和材料。通過引用將本文中提及的所有出版物本文中并入到與引用的出版物有關聯的公開和說明的方法和/或材料中。本文中所討論的出版物僅提供它們在本申請的申請日期:前公開的內容。本文中沒有什么可以被理解為承認由于先前的發明本發明無權先于這些出版物。另外，本文中提供的出版物的日期可以不同于實際的出版日期，這要求單獨的證明。[0017]A.定義[0018]如本文中所使用的，對化合物包括有機化合物的命名，可以采用通用名、IUPAC、IUBMB或者CAS推薦命名來命名。當出現一個或多個的立體化學特征時，可以采用用于立體化學的Cahn-1ngold-Prelog規則來指明立體化學的優先級、E/Z特性等。如果通過或者采用命名慣例將化合物結構的系統減少，或者采用如CHEMDRAW?(劍橋軟件公司，U.S.A.)的商用可得軟件給出名字，本領域技術人員都可以容易地確定化合物的結構。[0019]如本說明書和附加的權利要求書中所用的，除非文中另外清楚地規定，單數形式的“一”(“a”)、“一”(“an”)和“所述”(“the”)包括復數的所指物。因此，例如，參考“官能團”(afunctionalgroup)、“烷基”(analkyl)或者“殘基”(aresidue)包括兩個或兩個以上這樣的官能團、烷基或殘基等的混合。[0020]本文中表述的范圍可以為從“約”(about)—個特定的數值，和/或到“約”另一個特定的數值。當表述這樣的范圍時，進一步的方面包括從一個特定的數值和/或到另一特定的數值。同樣地，當表述數值為近似值時，通過使用先行詞“約”，可以理解的是特定的數值形成了進一步的方面。應當進一步理解的是每個范圍的端點都與另外的端點密切相關又相互獨立。還應當理解的是本文中有許多公開的數值，并且本文中還公開了每個數值為“約”即除了數值本身以外的特定的數值。例如，如果公開數值“10”，那么也公開了“約10”。還可以理解的是也公開了在兩個特定的單位之間的每個單位。例如，如果公開了10和15，那么也公開了11、12、13和14。[0021]說明書和結尾的權利要求書中，組合物中特定的元素或組分的重量份表示了在該元素或組分與組合物中任何其他元素或組分或重量份表示的成分之間的重量關系。因此，在含有2重量份的組分X和5重量份的組分Y的化合物中，X和Y以重量比為2:5出現，并且不管該化合物中是否含有其它的組分都以此比例出現。[0022]除非特別相反的說明，組分的重量百分數(wt.%)是基于含有該組分的藥劑或組合物的總重量。[0023]如本文中所使用的，術語“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發生也可以不發生，并且是指說明書包括所述事件或情況發生的實例和不發生的實例。[0024]如本文中所使用的，術語“患者”可以是脊椎動物如哺乳動物、魚、鳥、爬行動物或兩棲動物。因此，本文中公開的方法的患者可以是人類、非人類的靈長類、馬、豬、兔、狗、綿羊、山羊、奶牛、貓、豚鼠或嚙齒動物。該術未表明特定的年紀或性別。因此，成年的和新生的患者，以及胎兒、雄性或雌性的，都算被涵蓋。在一個方面，患者是哺乳動物，例如，靈長類(如人類)。病人是指被疾病或失調苦惱的患者。術語“病人”包括人類和獸醫學的患者。[0025]如本文中所使用的，術語“治療”是指意圖治愈、改善、穩定或預防疾病、病理狀態或失調的病人的醫學管理。該術語包括積極治療，即，治療直接明確地針對疾病、病理狀態或失調的改善，并且也包括病因療法，即，治療直接針對伴發疾病(associateddisease),病理狀態或失調的原因的排除。此外，該術語包括緩和治療，即，治療設計用于癥狀減緩而不是疾病、病理狀態或失調的治俞；預防治療，即，治療直接最小化或者部分地或全部地阻止伴發疾病、病理狀態或失調的發展；以及支持治療，即，用于支持另外的特色療法的治療直接針對伴發疾病、病理狀態或失調的改善。在多個方面中，該術語涵蓋了患者的任何治療，包括哺乳動物(如人類)，并包括:(i)預防疾病在易患病的患者中發生成為疾病但還沒有被診斷出有疾?。?ii)阻止疾病，例如，阻止其發展；或者(iii)減緩疾病，例如，使疾病消退。在一個方面，患者是哺乳動物如靈長類，并且，在進一步的方面，患者是人類。術語“患者”也包括家養的動物(如貓、狗等)、牲畜(如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)和實驗動物(如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蠅等)。[0026]如本文中所使用的，術語“預防(prevent)”或“進行預防(preventing)”是指排除(precluding)、避免(averting)、消除(obviating)、預防(forestalling)、停止(stopping)或妨礙(hindering)某事的發生,特別地通過預先的行動。應當理解的是除非特別另外指明，在使用減少、阻止或預防的地方，也清楚地公開了另外兩個詞的使用。[0027]如本文中所使用的，術語“診斷”是指已經經過技術人員如醫師體檢，并被發現有可以被本文中公開的化合物、組合物和方法診斷或治療的病情。[0028]如本文中所使用的，短語“鑒定為需要對失調治療”，或者類似的，是指基于對失調治療的需要選擇病人。例如，基于技術人員的早期診斷鑒定患者為有治療失調的需要并且之后受到針對失調的治療?？紤]到一方面鑒定可以由與進行診斷的人員不同的人員來執行。還可以考慮到在進一步的方面，可以由隨后執行給藥的人來執行給藥。[0029]如本文中所使用的，術語“進行給藥(administering)”和“給藥(administration)”是指給患者提供藥物制劑的任何方法。對于本領域技術人員這樣的方法是熟知的并且包括，但并不限于，口服給藥、經皮給藥、通過吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥、陰道內給藥、眼內給藥、內膜給藥(intraauraladministration)、盧頁內給藥、直腸給藥、舌下給藥、口腔含化給藥和胃腸外給藥，包括可注射的如靜脈內給藥、動脈內給藥、肌肉給藥和皮下給藥。給藥可以是連續的或者間歇的。在多個方面中，可以治療上給藥制劑；即，給藥來治療存在的疾病或病情。在進一步的多個方面中，可以預防上給藥制劑，即，給藥來預防疾病或病情。[0030]如本文中所使用的術語“接觸”是指將公開的化合物與細胞、靶向受體或其他生物實體帶到一起，按照此方式該化合物可以影響祀向(如患者、細胞等)的活性，或者直接地，即通過與靶向本身相互作用；或者間接地，即通過與決定靶向活性的其他分子、輔助因子、因子或蛋白質相互作用。[0031]如本文中所使用的，術語“有效量(effectiveamount)”和“量有效(amounteffective)”是指足以獲得預期的結果或者對非期望的病情有效果的用量。例如，“治療有效量”是指足以獲得預期的治療結果或對非期望的癥狀有效果的用量，但通常不足以引起不良的副作用。對任何特定的病人的特定的治療有效劑量水平將取決于多種因素包括正被治療的失調和失調的嚴重性；所采用的特定的組合物；病人的年紀、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥的時間；給藥的路徑；所采用的特定的化合物的排泄速率；治療的持續時間；與所采用的特定的化合物結合或偶然使用的藥物等醫藥領域所熟知的因素。例如，在本領域技術人員中所熟知的以比獲得期望的治療效果需要的那些劑量更小的化合物劑量水平開始，并逐漸地增加劑量直到獲得期望的效果。如所期望的，可以為了給藥的目的將有效的每日劑量分為多劑量。因此，單劑量組合物可以含有這樣的用量或其約數來形成每日劑量。如果發生任何禁忌癥個別醫師可以調整劑量。劑量可以變化，并且可以為了一天或多天以一種或多種每日給藥劑量給藥。對于所給藥物產品類別的合適劑量可以在文獻中找到指導。在進一步的多個方面中，可以以“預防上有效量”給藥制劑；即，對預防疾病或病情的有效量。術語“有效量”包括“預防有效量”和“治療有效量”。[0032]術語“預防有效量”是指，當感染前進行給藥，即在曝露于瘧原蟲時期之前、期間和/或稍稍之后時，在阻止、降低瘧原蟲引發疾病的可能性或預防瘧疾感染或預防瘧原蟲引發疾病延遲發作中有效的本發明的化合物的濃度。[0033]術語“預防”包括病因預防，即包括防止寄生蟲的前紅細胞發展的抗瘧疾活性；抑制預防，即包括抑制血液感染階段發展的抗瘧疾活性；以及終點預防，即包括抑制肝內感染階段發展的抗瘧疾活性。該術語包括初級預防(即預防初期感染)，該預防在曝露于瘧原蟲時期之前、期間和/或之后進行給藥抗瘧疾化合物，以及終點預防(即防止瘧疾臨床癥狀的復發或延遲發作)，該預防朝向曝露于瘧原蟲時期終點和/或稍稍之后但在臨床癥狀之前進行給藥抗瘧疾化合物。通常地，針對P.falciparum(惡性瘧原蟲)感染，采用抑制預防，然而針對P.vivax(間日瘧原蟲)或者惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲的組合，將采用終點預防。[0034]同樣地，術語“治療有效量”是指在治療瘧疾感染中有效的化合物的濃度，例如當在感染發生后進行給藥時導致血液的顯微鏡檢查中的寄生蟲數量減少。[0035]如本文中所使用的，“EC5(i,”意在指物質(例如，化合物或藥物)的濃度，該物質需要生物過程或過程組分，包括蛋白質、亞基、細胞器、核糖核蛋白等在體外的50%擾動。在一個方面中，EC5tl(ED50通常用于體內，并以mg/Kg描述造成50%作用的給定劑量。ED90指造成90%作用)可以指物質的濃度，該物質需要在體內的50%擾動，如本文別處進一步限定的。在進一步的方面中，EC50指激動劑(agonist)的濃度,該激動劑引起基線和最大相響應之間的中途響應。在更進一步的方面中，該響應為體內的。[0036]如本文中所使用的，“IC50^意在指物質(例如，化合物或藥物)的濃度，該物質需要生物過程或過程組分，包括蛋白質、亞基、細胞器、核糖核蛋白等的50%抑制。在一個方面中，IC5tl可以指需要在體內50%抑制的物質的濃度，如本文別處進行一步限定的。在進一步的方面中，IC5tl指物質的最大半(50%)抑制濃度(1C)。在更進一步的方面中，在體內測量該抑制。[0037]術語“藥學上可接受的”描述了非生物學的或其他不利的材料，即，不會引起不利的生物作用的不可接受的水平或以有毒的方式的相互作用。[0038]如本文中所使用的，術語“衍生物”是指具有從母體化合物(例如，本文中公開的化合物)結構衍生而來的結構的化合物，并且這些結構與本文中公開的結構非常相似，并且基于該相似點，本領域技術人員可以預期這些結構展現出與聲明的化合物相同或相似的活性和實用性，或者作為前體誘發與聲明的化合物相同或相似的活性和實用性。典型的衍生物包括鹽、酯、酰胺、酯的或酰胺的鹽，以及母體化合物的N-氧化物。[0039]如本文中所使用的，“藥學上可接受的載體”是指無菌的含水或無水的溶液、分散體、混懸劑或乳劑，以及用于在使用前重構(reconstiution)為無菌注射液或分散體的無菌粉劑。合適的含水或無水的載體、稀釋劑、溶劑或載體(vehicle)的實例包括:水、乙醇、多元醇(polyol)(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素和它們的合適的混合物，植物油(如橄欖油)和可注射的有機酯如油酸乙酯(ethyoleate)。例如通過使用如卵磷脂的涂覆材料、通過保持在分散體情況下所需的粒徑和通過使用表面活性劑，可以保持適當的流動性。這些組合物還可以包含佐劑(adjuvants)例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包含多種抗菌劑和抗真菌劑如尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可以確保阻止微生物的作用。還可以令人滿意的是包括等滲劑(isotonicagent)如糖類、氯化鈉等。通過包含延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可以帶來延長的可注射的藥物劑型的吸收?？梢酝ㄟ^在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸、聚原酸酯和聚酸酐中形成藥物的微膠囊顆粒(microencapsulematrices)制得可注射的藥性持久劑型(injectabledepotform)。根據藥物與聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性質，可以控制藥物釋放的速率。還可以通過將藥物陷入與機體組織相容的脂質體(liposomes)或微乳液中制得藥性持久的可注射制劑(Depotinjectableformulation)?？勺⑸渲苿┛梢允潜粶缇?例如,通過細胞滯留過濾器過濾或者通過包含無菌固體組合物形式的滅菌試劑，該組合物可以在使用之前溶解或分散到無菌水或其他無菌的可注射的介質中。合適的惰性載體可以包括糖類如乳糖。期望地，至少95重量％的活性成分顆粒具有在0.01-10微米范圍內的有效粒徑。[0040]如說明書和最后的權利要求書中所使用的，化學物種的殘基是指在特定的反應路線或隨后的方程式或化學產品中得到的化學物種的產品部分，不管該部分是否確實由該化學物種獲得。因此，在聚酯中的乙二醇的殘基是指聚酯中的一個或多個-OCH2CH2O-單元，不管乙二醇是否被用于制備了該聚酯。同樣地，聚酯中的葵二酸殘基是指聚酯中的一個或多個-CO(CH2)8CO-部分，不管該殘基是否是通過反應葵二酸或其酯獲得的聚酯得到的。[0041]如本文中所使用的，考慮術語“取代的”包括有機化合物所有允許的取代基。在廣泛的方面，允許的取代基包括有機化合物的無環的和環的、支鏈的和無支鏈的、碳環的或雜環的，以及芳香的和非芳香的取代基。例如，列舉的取代基包括以下所描述的。所述允許的取代基對于合適的有機化合物可以是一個或多個并且相同或不同的。為了公開的目的，雜原子，例如氮，可以具有氫取代基和/或本文中描述的滿足雜原子化合價的有機化合物的任何允許的取代基。這樣的公開并非有意被有機化合物允許的取代基以任何方式限定。術語“取代”(substitution)或“取代以”(substitutedwith)還包括隱含的條件，即這樣的取代要與取代原子和取代基允許的化合價一致，并且取代獲得穩定的化合物，例如化合物不會自發地如通過重排、環化、消除等經歷轉變。在某方面還考慮除非清楚地相反指明，各個取代基可以進一步任選地被取代(即進一步取代或不取代)。[0042]在定義的各種術語中，本文中使用“AU’、“A2”、“A3”和“A4”作為表示各種特定取代基的通用符號。這些符號可以是任何取代基，并非限于本文中公開的這些，并且當在一個例子中定義它們為確定的取代基時，它們可以在另一個例子中定義為其他取代基。[0043]本文中所用的術語“烷基”是支鏈或無支鏈的飽和的1-24個碳原子的烴基，如甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、異丙基、正丁基(n-butyl)、異丁基、仲丁基(s-butyl)、叔丁基(t-butyl)、正戍基(n-pentyl)、異戍基、仲戍基(s-pentyl)、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基團可以是環的或無環的。烷基基團可以是支鏈的或無支鏈的。烷基基團可以是取代的或未取代的。例如，烷基基團可以被一個或多個基團取代，包括但不限于如本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基(alkoxy)、氨基、醚基、鹵素、羥基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羥基?！暗图壨榛被鶊F是含有1-6個(例如1-4個)碳原子的烷基基團。[0044]貫穿說明書“烷基”通常用于指未取代的烷基基團和取代的烷基基團；然而，取代的烷基基團還可以通過辨別烷基基團上的特定的取代基在本文中特定地指出。例如，術語“鹵代烷基(halogenatedalkyl)”或“齒烷基(haloalkyl)”特定地指被一個或多個鹵素如氟、氯、溴或碘取代的烷基基團。術語“烴氧基烷基”特定地指被一個或多個烴氧基基團取代的烷基基團，如下所述。術語“烷基氨基”特定地指被一個或多個氨基基團取代的烷基基團，如下所述，以及類似的。當在一個例子中使用“烷基”并且在另一個例子中使用特定的術語如“烷基醇”時，并非意味著暗示術語“烷基”也不指特定的術語如“烷基醇”等。[0045]此慣例也用于本文中所描述的其它基團。即，當術語如“環烷基”指未取代的和取代的環烷基部分時，另外取代部分可以在本文中被特定地認定；例如，特定取代的環烷基可以被稱為如“烷基環烷基”。同樣地，取代的烴氧基可以被特定地稱為如“鹵代烴氧基”，特定取代的烯基可以是如“烯基醇”，以及類似的。還有，使用普通術語如“環烷基”和特定術語如“烷基環烷基”的慣例并非意味著暗示普通術語也不包括特定的術語。[0046]在本文中使用的術語“環烷基”是由至少三個碳原子組成的非芳香的碳基(carbon-based)環。環烷基基團的實例包括但不限于:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基(norbornyl)等。術語“雜環烷基”是以上限定的環烷基中的一類，并且被包含在術語“環烷基”的含義中，其中環的至少一個碳原子被雜原子替換，該雜原子如但不限于氮、氧、硫或憐。環烷基基團和雜環烷基基團可以是取代的或未取代的。環烷基基團和雜環烷基基團可以被一個或多個基團取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基、氨基、醚基、鹵素、羥基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羥基。[0047]本文中使用的術語“聚亞烷基基團”是具有兩個或兩個以上彼此連接的CH2基團。聚亞烷基基團可以用式-(CH2)a-表示，其中“a”是2-500的整數。[0048]本文中使用的術語“烴氧基”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通過醚連接鍵合的烷基或環烷基基團；即，“烴氧基”基團可以限定為-0A1，其中A1是如上限定的烷基或環烷基。“烴氧基”也包括烴氧基的聚合物，正如所描述的；即，烴氧基可以是聚醚例如-OA1-OA2或-OA1-(0A2)a_0A3，其中“a”是1-200的整數，并且A1、A2和A3是烷基和/或環烷基基團。[0049]本文中使用的術語“烯基”是帶有包含至少一個碳-碳雙鍵結構式的2-24個碳原子數的烴基基團。不對稱結構例如(A1A2)C=C(A3Ai)意在包括E和Z異構體。這可以以本文中的結構式假定其中出現不對稱的烯烴，或者可以通過鍵符號C=C明確地標明。烯基基團可以被一個或多個取代基取代，包括但不限于如本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、釀基、鹵素、羥基、麗基、氮化物(&4如)、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羥基。[0050]本文中使用的術語“環烯基”是由至少三個碳原子組成并含有至少一個碳-碳雙鍵如C=C的非芳香碳基環。環烯基基團的實例包括但不限于:環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戍二烯基(cyclopentadienyl)、環己烯基、環己二烯基、降冰片烯基(norbornenyl)等。術語“雜環烯基”是如上限定的環烯基中的一類，并且被包含在術語“環烯基”的含義中，其中環的至少一個碳原子被雜原子替換，該雜原子如但不限于氮、氧、硫或磷。環烯基基團和雜環烯基基團可以是取代的或未取代的。環烯基基團和雜環烯基基團可以被一個或多個基團取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、釀基、鹵素、羥基、麗基、氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代_氧代基或硫羥基。[0051]本文中使用的術語“炔基”是帶有包含至少一個碳-碳三鍵結構式的2-24個碳原子數的烴基基團。炔基基團可以是未取代的或者被一個或多個基團取代的，取代基團包括但不限于本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、釀基、鹵素、羥基、麗基、氣化物、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代基或硫羥基。[0052]本文中使用的術語“環炔基”是由至少三個碳原子組成并含有至少一個碳-碳三鍵的非芳香的碳基環。環炔基基團的實例包括但不限于:環己炔基、環辛炔基、環壬炔基等。術語“雜環炔基”是如上限定的環炔基中的一類，并且被包含在術語“環炔基”的含義中，其中環的至少一個碳原子被雜原子替換，該雜原子如但不限于氮、氧、硫或磷。環炔基基團和雜環炔基基團可以是取代的或未取代的。環炔基基團和雜環炔基基團可以被一個或多個基團取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、環烷基、經氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、fe基、氣基、竣酸基、酷基、釀基、鹵素、羥基、麗基、氣化物、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代基或硫羥基。[0053]本文中使用的術語“芳基”是含有任何碳基芳香基團的基團，包括但不限于苯、萘基、苯基、聯苯基、苯氧基苯基(phenoxybenzene)等。術語“芳基”也包括“雜芳基”,該雜芳基定義為含有芳基基團的基團且該芳基基團有與該芳基基團的環結合的至少一個雜原子。雜原子的實例包括但不限于氮、氧、硫或磷。同樣地，術語“非雜芳基”也包含在術語“芳基”中，限定了含有不含雜原子的芳香基團的基團。芳基基團可以是取代的或未取代的。芳基可以被一個或多個基團取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、環烷基、烷氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、釀基、鹵素、羥基、麗基、氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羥基。術語“聯芳基”是一類特定的芳基基團，并且被包含在術語“芳基”的定義中。聯芳基是指兩個芳基基團通過融合的環結構鍵合在一起，如在萘中，或者通過一個或多個碳-碳鍵連接，如聯苯中。[0054]本文中使用的術語“醛基”由式-C(O)H表示。貫穿本說明書“C(O)”是用于羰基即C=O的速記符號。[0055]本文中使用的術語“胺”和“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可以獨立地為氫或如本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。[0056]本文中使用的術語“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基為本文中所描述的。代表性的實例包括但不限于:甲氨基基團、乙氨基基團、丙氨基(propylamino)基團、異丙基氨基(isopropylamino)基團、丁基氨基基團、異丁基氨基(isobutylamino)基團、仲丁基氨基((sec-butyl)amino)基團、叔丁基氨基((tert-buyl)amino)基團、戍基氨基(pentylamino)基團、異戍基氨基(isopentylamino)基團、叔戍基氨基((tert-butyl)amino)基團、己基氨基(hexylamino)基團等。[0057]本文中使用的術語“二烷基氨基(dialkyIalmino)”由式-N(-烷基)2表示，其中烷基如本文中所描述的。代表性的實例包括但不限于:二甲基氨基基團、二乙基氨基基團、二丙基氨基基團、二異丙基氨基基團、二丁基氨基基團、二異丁基氨基基團、二仲丁基氨基基團、二叔丁基氨基基團、二戊基氨基基團、二異戊基氨基基團、二叔戊基氨基基團、二己基氛基基團、N-乙基-N-甲基氛基基團、N-甲基-N-丙基氛基基團、N-乙基-N-丙基氛基基團等。[0058]本文中使用的術語“羧酸基”由式-C(O)OH表所示。[0059]本文中使用的術語“酯基”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以為如本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。本文中使用的術語“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以獨立地為如本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團，并且“a”是1-500的整數?！熬埘ァ弊鳛樾g語用于描述由具有至少兩個羧酸基團的化合物和具有至少兩個羥基基團的化合物反應產生的基團。[0060]本文中使用的術語“醚基”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以獨立地為本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。本文中使用的術語“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以獨立地為本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團，并且“a”為1-500的整數。聚醚基團的實例包括聚環氧乙烷、聚環氧丙烷和聚環氧丁烷。[0061]本文中使用的術語“鹵素”是指鹵素氟、氯、溴和碘。[0062]本文中使用的術語“雜環”是指單環和多環芳香的或非芳香的環體系，其中環組元的至少一個為非碳原子。雜環包括氮雜環丁燒、二1I惡燒、呋喃、咪唑、異噻唑、異1I惡唑、嗎啉、唑(oxazole)、唑(oxazole)包括1，2，3_噁二唑、1，2，5_噁二唑和1，3,4-噁二唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、噠嗪、批啶、嘧啶、吡咯、批咯烷、四氫呋喃、四氫吡喃、四嗪、包括1,2,4,5-四嗪、四唑、包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑、噻二唑(thiadiazole)、包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、包括1，3，5-三嗪和I,2，4-三嗪、三唑、包括1，2，3-三唑、I,3，4-三唑等。[0063]本文中使用的術語“羥基”由式-OH表示。[0064]本文中使用的術語“酮基”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以獨立地為本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。[0065]本文中使用的術語“氮化物”由式-N3表示。[0066]本文中使用的術語“硝基”由式-NO2表示。[0067]本文中使用的術語“腈基”由式-CN表示。[0068]本文中使用的術語“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以獨立地為氫或本文中所描述的烷基、環烷基、烴氧基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。[0069]本文中使用的術語“硫代_氧代基”由式_S(0)A1、-S(0)2A:、-OS(0)2A:或-OS(0)aOA1表示，其中A1可以為氫或本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。貫穿說明書“S(0)”是S=O的速記符號。本文中使用的術語“磺?；笔侵赣墒?S(O)2A1表示的硫代-氧代基團，其中A1可以為氫或本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。本文中使用的術語“砜”是由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以獨立地為本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基。本文中使用的術語“亞砜”是由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以獨立地為本文中所描述的烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基或雜芳基基團。[0070]本文中使用的術語“硫羥基”由式-SH表示。[0071]本文中使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”，其η為整數，可以獨立地具有一個或多個上面所列舉的基團。例如，如果R1為直鏈的烷基基團，該烷基基團的氫原子之一就可以任選地被羥基基團、烴氧基基團、烷基基團、鹵素等取代。根據所選的基團，第一基團可以合并入第二基團或者，作為另一種選擇，第一基團可以下墜到(即附著于)第二基團。例如，短語“含有氨基基團的烷基基團”，氨基基團可以合并進該烷基基團的主骨架上。作為另一種選擇，氨基基團可以附著于烷基基團的主骨架上。所選的基團的性質將決定第一基團是嵌入還是附著于第二基團上。[0072]如本文中所描述的，本發明的化合物可以含有“任選地被取代”的部分。通常，術語“被取代”，無論其之前是否加上術語“任選地”，都意味著指定部分的一個或多個氫被適合的取代基替換。除非另外指明，“任選地被取代”的基團可以在基團的每個可取代的位點含有適合的取代基，并且當任何所給結構中一個以上的位點可以被一個以上的選自特定基團的取代基所取代時，在每個位點的取代基可以是相同的或者不同的。由本發明設想的取代基的組合為優選的導致形成穩定的或化學可行的化合物的那些取代基組合。還可以考慮的是，在某方面，除非清楚地相反的指示，各個取代基可以進一步任選地被取代(即進一步地被取代或未取代)。[0073]如本文中使用的，術語“穩定的”是指當化合物遇到條件允許它們的生產、檢測和，在某方面，它們的回收、純化以及用于一個或多個本文中公開的目的時，化合物不會被實質性改變。[0074]在“任選地被取代”的基團的可取代的碳原子上的合適的單價取代基可以獨立地為鹵素；-(CH2)；-(CH2)「O(CH2)ch4Rq「O-(CH2)。_4(:(0)0R。；-(CH2)0_4CH(OR0)2；-(CH2)0^4SRo;可以被R°取代的-(CH2)0^4Ph;可以被R°取代的_(CH2)0_40(CH2)C1_Jh;可以被R°取代的-CH=CHPh;可以被R°取代的_(CH2)^_40(CH2)^「吡啶基；-N02；-CN；-N3(CH2)ο_4N(R0)2；-(CH2)0^4N(R0)C(O)R0；-N(R0)C(S)R0(CH2)0_4n(r0)C(0)NR02；-N(R0)C(S)NR02；-(CH2)0_4N(R0)C(0)OR0；-N(R0)N(R0)C(0)R0；-N(R0)N(R0)C(0)NR02；-N(R0)N(R0)C(O)OR。；-(CH2)0_4C(0)R0；-C(S)R°(CH2)0_4C(0)OR。；-(CH2)0_4C(0)SR0；-(CH2)0^4C(0)OSiR03；-(CH2)0^4OC(0)R0;-OC(O)(CH2)0^4SR-;SC(S)SR。；-(CH2)0^4SC(O)R0；-(CH2)0^4C(O)NR02-C(S)NR02；-C(S)SR0；-SC(S)SR°,-(CH2)0^4OC(O)NR02；-C(O)N(OR0)R0；-C(O)C(O)R0；-C(O)CH2C(O)R0；-C(NOR0)R0；-(CH2)0_4SSR°；-(CH2)0_4S(0)2R°(CH2)0_4S(O)2OR0；-(CH2)0^4OS(O)2R0-S(O)2NR02；-(CH2)0_4S(0)R0-N(R0)S(O)2NR02；-N(R°)S(0)2R°；-N(0R°)R0；-C(NH)NR02；-P(O)2R0；-P(0)R02;-OP(O)R02;-OP(O)(0R°)2；SiR°3!-(C1^4直鏈或支鏈的亞烷基)O-N(R°)2;或者-(C1_4直鏈或支鏈的亞烷基)C(0)O-N(R°)2，其中每個R0可以被下面限定的取代并且獨立地為氫、C1—6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)O^1Ph,-CH2-(5-6元的雜芳環)，或者具有0-4個雜原子的5-6元的飽和的、部分飽和的或芳香環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫，或者，盡管上面的限定，但是兩個獨立出現的1?°與它們之間的原子一起合起來形成具有0-4個雜原子的3-12元的飽和、部分飽和的或芳香單環或雙環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫，其可以被下面限定的取代。[0075]R°上合適的單價取代基(或者通過將兩個獨立出現的1?°與它們之間的原子一起合起來形成的環)獨立地為鹵素、_(CH2)0_2R.、-(鹵代Re)、-(CH2)tl_20H、-(CH2)0-20R.、-(CH2)0_2CH(OR.)2廠0(鹵代R.)、-CN、-N3、-(CH2)Q_2C(O)R.、-(CH2)Q_2C(0)OH、-(CH2)Q_2C(0)ORβ、-(CH2)Q_2SRe、-(CH2)Q_2SH、-(CH2)。_2NH2、-(CH2)。_2NHR.、-(CH2)。_2NR*2、-N02、-SiR*3、-0SiR*3、-C(0)SRUC1_4直鏈或支鏈的亞烷基)C(O)OR.或-SSR.，其中每個Re是未取代的或者前面加以“鹵代”的是僅被一個或多個鹵素取代，并且是獨立地選自C^6脂肪族、-CH2PK-O(CH2)^1PK或者具有0-4個雜原子的5_6元的飽和的、部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。在R°的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括=0和=S。[0076][01]在“任選地被取代”的基團的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括以下:=0、=s、=nnr*2、=NNHC(O)R'=NNHC(O)OR'=NNHS(O)2R'=NR*,=nor*.-o(c(r*2))2_3o-、或-S(C(R*2))2_3S-，其中每個獨立出現的R*可以選自氫、可以被下面限定的所取代的C1I脂肪族，或者具有0-4個雜原子的未取代的5-6-元的飽和部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。與“任選地被取代”的基團的鄰近的可取代的碳相結合的合適的二價取代基包括:-0(Clf2)2_30-，其中每個獨立出現的R*可以選自氫、可以被下面限定的所取代的C1_6脂肪族，或者具有0-4個雜原子的未取代的5-6-元的飽和部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。[0077]在R*的脂肪族基團上的合適的取代基包括鹵素、-RV-(鹵代R.)、-OH、-OR.、-0(鹵代R.)、-CN、-C(O)OH,_C(0)0R.、-NH2,-NHR.、-NRe2或_勵2，其中每個Re為未取代的或者前面加以“鹵代”的是僅被一個或多個鹵素取代，并且是獨立地為C1^脂肪族、-CH2PK-O(CH2)c^1Ph,或者具有0-4個雜原子的5_6元的飽和的、部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。[0078]在“任選地被取代”的基團的可取代的氮上的合的適取代基包括-Rt、-NR12、-C(O)R;、-C(O)OR1>-C(O)C(O)R1>-C(O)CH2C(O)R;、-S(O)2R'-S(O)2NRs2,-C(S)NR^-C(NH)NRi2^-N(Ri)S(O)2R",H-1I1H個Rt可以獨立地選自氫、可以被下面限定的所取代的C1I脂肪族、未取代的-OPh或具有0-4個雜原子的未取代的5-6-元的飽和部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫，或者，盡管上面的限定，但是兩個獨立出現的Rt與它們之間的原子一起合起來形成具有0-4個雜原子的3-12-元的飽和、部分飽和或芳香的單環或雙環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。[0079]在Rt的脂肪族基團上的合適的取代基包括鹵素、-RV-(鹵代R.)、-OH、-OR.、-0(鹵代R.)、-CN、-C(O)OH,_C(0)0R.、-NH2,-NHR.、-NRe2或_勵2，其中每個Re為未取代的或者前面加以“鹵代”的是僅被一個或多個鹵素取代，并且是獨立地為C1^脂肪族、-CH2PK-O(CH2)0^1Ph或者具有0-4個雜原子的5_6元的飽和的、部分飽和的或芳香的環，該雜原子獨立地選自氮、氧或硫。[0080]術語“離去基團”是指具有電子撤銷能力的原子(或原子團)，該原子帶著成鍵電子一起可以被穩定的物種替換。合適的離去基團的實例包括鹵素和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、對溴苯磺酸酯(brosylate)和鹵素。[0081]術語“可水解的基團”和“可水解的部分”(hydrolysablemoiety)是指能夠進行水解的官能團，例如在堿性或酸性條件下?？伤獾臍埢膶嵗ǖ幌抻?酸性鹵化物(acidhalides)、活性羧酸(activatedcarboxylicacids)和本領域所熟知的各種保護基團(見例如“有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，Τ.ff.Greene,P.G.M.ffuts,ffiley-1nterscience,1999)。[0082]術語“有機殘基”定義為含有殘基的碳，即含有至少一個碳原子的殘基，并且包括但不限于本文上面限定的含碳基團、殘基或自由基。有機殘基可以含有各種雜原子或者通過雜原子結合到另一個分子，該雜原子包括氧、氮、硫、磷或類似的。有機殘基的實例包括但不限于烷基或取代的烷基、烴氧基或取代的烴氧基、單取代或雙取代的氨基、酰胺基團等。有機殘基可以優選含有1-18個碳原子、1-15個碳原子、1-12個碳原子、1-8個碳原子、1_6個碳原子或1-4個碳原子。在進一步的方面中，有機殘基可以含有2-18個碳原子、2-15個碳原子、2-12個碳原子、2-8個碳原子、2-4個碳原子或2-4個碳原子。[0083]術語“殘基”的非常接近的同義詞是在說明書和最后的權利要求書中使用的術語“自由基”，是指本文中描述的分子的殘片、基團或亞結構，不管該分子是如何制備的。例如，在特定化合物中的2，4-噻唑燒二酮(2，4-thiazolidinedione)自由基具有結構[0084]【權利要求】1.一種用于預防和/或治療瘧疾的具有下式所示的結構的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性形式:2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R4為氫。3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中，Ar為單環雜芳基，選自2-噻吩基、3-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-異噁唑基、4-吡唑基、N-甲基-4-吡唑基、5-噻唑基、5-異噻唑基、4-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基和4-噠嗪基。4.根據權利要求1-3中任意一項所述的具有下式所示的結構的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性形式，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性形式，5.根據權利要求4所述的化合物，其中，Ar1為選自3-吡啶基、4-異噁唑基、N-甲基-4-吡唑基、4-吡唑基、4-異噻唑基、5-噻唑基、5-嘧啶基和4-噠嗪基。6.根據權利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中，R1為選自甲基、正丙基、異丙基和環丙基，并且任選地被0-3個選自氟和甲氧基的基團所取代。7.根據權利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中，R1為選自CFjP(CH3)2OL8.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中，R2和R3為獨立地選自氫、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、氟、氯、溴和碘。9.根據權利要求1-8中任意一項所述的化合物，其中，R2和R3為獨立地選自H、H、0CH3和F。10.根據權利要求4-9中任意一項所述的化合物，其中，R4a、R4b和R5為獨立地選自H、CN、F、C1和OCF3。11.根據權利要求ι-?ο中任意一項所述的化合物，其中，該化合物選自以下的組:N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代_3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3_氯-5-氰基苯基)_1_氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡唳-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)_1_氧代-3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；1-氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-N_(3_(二氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(環丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)_2_異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_4_酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(環丙基甲基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉_4_酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_4_酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟_2_異丁基-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-2-(2,2，2-三氟乙基)-N_(3_(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-3-(異噻唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟_2_異丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；以及N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6，7-二氟-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-酰胺。12.根據權利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中，該化合物為具有(+)_符號的旋光度的右旋的(d)_異構體。13.—種具有下式所示的結構的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性形式，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性形式:14.根據權利要求13所述的化合物，其中，該化合物選自以下的組:N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代_3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3_氯-5-氰基苯基)_1_氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡唳-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)_1_氧代-3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；1-氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-N_(3_(二氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(環丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_4_酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_4_酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_4_酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-2-(2,2，2-三氟乙基)-N_(3_(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；2-異丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-異丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-3-(異噻唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-異丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-酰胺；以及N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代-3-(1Η-吡唑-4-基-6，7-二氟-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氫異喹啉-4-酰胺。15.根據權利要求13或14所述的化合物作為藥劑的應用。16.根據權利要求1-12任意一項所述的化合物在瘧疾的預防和/或治療中的應用，其中，該化合物為根據權利要求13或14所述的化合物。17.一種藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據權利要求13或14所述的化合物，以及該化合物的藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。18.—種藥物制劑，該藥物制劑含有至少一種根據式(I)所示的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物，以及該化合物的互變異構體、幾何異構體、光學活性的形式，其中，Ar、Ar2、R1、R2、R3、R5a、R5b和R6為任意一項前述的權利要求所定義，進一步地含有至少一種另外的抗瘧疾試劑。19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中，所述另外的抗瘧疾試劑為選自青蒿素或者青蒿素衍生物、氯喹、甲氟喹、奎寧、阿托伐醌/氯胍、強力霉素、氫化氯喹、咯萘啶、苯芴醇、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎納克林、氯喹、伯氨喹、強力霉素、阿托伐醌、以及鹽酸氯胍、哌喹、二茂鐵喹、他非諾喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3，1’-[1H]吡啶并[3，4-b]叼I哚]-2(1Η)-酮(CAS注冊號:1193314-23-6)、5，7’-二氯_6’-氟-2’，3’，4’，9’-四氫化-3’-甲基_，(I，R,3’S)-]、硫、[4-[[2_(1，1-二氣乙基)-5_甲基[I,2,4]二氣唑[I,5_a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]六氟_](CAS注冊號:1282041-94-4)、嗎啉和4-[2-(4-順式-二螺[環己燒_1，3’-[I,2,4]二噁茂燒-5，，2’’-二環[3.3.1.13,7]奏燒]_4_基苯氧基)乙基]_](CAS注冊號=1029939-86-3)。20.一種制備式(II)所示的化合物的方法，其中，Ar1為選自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基#為選自CF3、丙基、環丙基和(CH3)2CH；R2和R3為獨立地選自H、OCH3和F;R5a、R5b和R6為獨立地選自H、CN、F、C1和OCF3,該方法包括將式2a所示的羧酸與式3a所示的芳香胺反應的步驟，其中，Ar1為選自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基，R1為選自CF3、丙基、環丙基和(CH3)2CH,R2和R3為獨立地選自H、0CH3和F；R4\R4b和R為獨立地選自H、CN、F、Cl和OCF3:21.—種式2a所示的中間體22.—種瘧疾的預防或治療的方法，該方法包括以治療有效量的至少一種具有式(I)或式(II)所示的結構的化合物，按需要給靈長類動物進行給藥的步驟，其中，ArAU2、R3>R4a、R4b、R5a、R5b、R5和R6為任意一項前述的權利要求所描述的。23.根據權利要求22所述的方法，其中，該方法還包括一種或多種另外的抗瘧疾試劑的給藥。24.一種滅活細胞中寄生蟲感染的方法，該方法包括以有效量的至少一種具有式(I)或式(II)所示的結構的化合物與細胞進行接觸的步驟，其中，A^Ar1R5b、R5和R6為任意一項前述的權利要求所描述的?！疚臋n編號】C07D405/04GK103930404SQ201280041436【公開日】2014年7月16日申請日期:2012年8月24日優先權日:2011年8月25日【發明者】R·K·蓋,F·朱,W·A·吉古伊姆德,D·佛洛德,S·耐普,P·斯坦因,S·卡斯特羅申請人:圣朱德兒童研究醫院,Mmv瘧疾藥物投資公司,羅格斯新澤西州立大學