貫葉金絲桃素類似物、其合成方法及其用途
【專利摘要】本發明提供制備天然產物貫葉金絲桃素的新的11步的對映選擇性方法，其使得可得到多種貫葉金絲桃素類似物。本發明還提供包含本發明的貫葉金絲桃素類似物的藥物組合物。使用該合成方法合成的貫葉金絲桃素類似物預期可用于治療多種疾病，包括，但不限于，抑郁癥和特征為抑郁癥的疾病、炎性皮膚病、糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎疾病和缺血性腦損傷。
【專利說明】貫葉金絲桃素類似物、其合成方法及其用途
[0001]相關申請
[0002]本申請根據35U.S.C.§ 119(e)要求2011年6月3日提交的美國臨時專利申請U.S.S.N.61/493，250的優先權，其在此引入作為參考。
【背景技術】
[0003]認為貫葉金絲桃素是黑點葉金絲桃負責其抗抑郁活性的成分(參見，例如，Chatterjee等人，Life Sc1.(1998)63:499-510)。貫葉金絲桃素為TRPC6 (標準的瞬時受體電位)離子通道的唯一已知的選擇性激動劑，該通道導致Ca+2和Na+離子流入神經元和神經元軸突出芽(參見，例如，Leuner等人，FASEB J.(2007)21:4101-4111)。不像合成的SSRI抗抑郁劑，貫葉金絲桃素引起突觸5-羥色胺和去甲腎上腺素水平的增加，可能是通過拮抗TRPC6。因此，TRPC6可為新的抗抑郁劑靶點。因為已知僅有很少小分子可選擇性活化TRPC通道蛋白質，且這些蛋白質被視為人的生理機能的多個方面的關鍵參與者，所以貫葉金絲桃素為發現新的TRPC通道調節劑以及可能的新的療法的重要的先導物(參見，例如，Ramsey等人，Annu.Rev.Physiol.(2006)68:619-647)。然而，貫葉金絲桃素作為作為治療先導物的主要缺點為其具有較差的水溶性且其為PXR(孕烷X受體)的有效活化劑，其引起CYPs(CYP3As和CYP2Cs)的上調和導致 其它藥物的代謝(參見，例如，Moore等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA (2000) 97 =7500-7502)。貫葉金絲桃素也已報道在特應性皮炎和牛皮癬模型中具有有益效果(參見，Leuner等人，J.Biol.Chem.(2008)283 =33942-33954,和Leuner等人，PLoS ONE(2011)6:el4716)。此外，其防止胰腺細胞發生細胞因子誘導的凋亡，因此可治療I型和II型糖尿病(參見，Masiello等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.(2008)40:1509-1521) JRPC6的激動劑也可用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)(參見，例如，Garbisa 等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.(2007) 321:492-500)、腎疾病(例如，局灶性節段性腎小球硬化癥:參見，例如，Winn等人，Science (2005) 308 =1801-1804);和缺血性腦損傷(參見，例如，Du 等人，J.Clin.1nvest.(2010) 120:3480-3492)。
[0004]
【權利要求】
1.式⑴或(II)的化合物:
2.權利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物選自兩種立體異構體的任一種:
3.權利要求1所述的化合物，其中式(II)的化合物選自兩種立體異構體的任一種:
4.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R1為氫或任選取代的烷基。
5.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R2為任選取代的烷基。
6.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R3為氫。
7.權利要求1至3任一項所述`的化合物，其中R4為氫。
8.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R3和R4都為氫。
9.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R5為氫、-0H、-0RA5或任選取代的(:卜2。烷基。
10.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R6為任選取代的烷基。
11.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R7為氫、-OH、-0RA7或任選取代的烷基。
12.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R8為氫或任選取代的烷基。
13.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R9為-S02RA9、-S03H、-S020RA9、-C02H、-C02RA9、-c (=0) RA9、-c (=0) NH2、-c (=0) NH (RA9)、_C (=0) N (RA9) 2、_C (=0) SRA9、-P (=0) (OH) 2、_P (=0)(OH) (0RA9)、-P (=0) (0RA9) 2 或任選取代的烷基。
14.權利要求13所述的化合物，其中該烷基被-P(=0) (0H) 2、-P (=0) (0H)(0RB9)、-P (=0) (orB9)2、h:o2h、h:o2rB9、-c(=o)rB9、-c(=o)nh2、-c(=o)nh(rB9)、-c(=o)N(RB9) 2、-c (=0) srB9、-so2rB9、-so3h或-so2orB9取代，其中rB9的每種情況獨立地為任選取代的烷基、任選取代的c2_2(l烯基、任選取代的c2_2(l炔基、任選取代的c3_1(l碳環基、任選取代的3-10元雜環基、任選取代的C6_14芳基、任選取代的5-10元雜芳基。
15.藥物組合物，其包含上述權利要求任一項的化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其混合物，和藥學上可接受的賦形劑。
16.權利要求15所述的組合物，其中該組合物包含治療有效量的該化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其混合物。
17.權利要求15所述的組合物，其中該組合物包含預防有效量的該化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其混合物。
18.在需要的受試者中治療抑郁癥的方法，該方法包括向該受試者給藥有效量的權利要求1至15任一項的化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其組合，或其藥物組合物，以治療抑郁癥。
19.在需要的受試者中治療抑郁癥的方法，該方法包括指導該受試者給藥有效量的權利要求1至15任一項的化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其組合，或其藥物組合物，以治療抑郁癥。
20.權利要求1至15任一項的化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其組合，或其藥物組合物，其用于治療抑郁癥。
21.權利要求18-20任一項的方法或用途，其中抑郁癥選自嚴重抑郁障礙(MDD)、情緒惡劣性障礙、憂郁型抑郁癥、非典型抑郁癥、緊張型抑郁癥、產后抑郁癥、季節性情感障礙(SAD)和特征為情感低落的疾病。
22.權利要求21所述的方法，其中特征為情感低落的疾病選自失眠、緊張、激素性心境不穩、輕微認知缺損、物質誘導的心境障礙、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和精神障礙。
23.權利要求18或19所述的方法，其中該有效量為治療有效量。
24.權利要求18或19所述的方法，其中該有效量為預防有效量。
25.治療選自以下的疾病的方法:炎性皮膚病、糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎疾病和缺血性腦損傷，包括向受試者給藥有效量的權利要求1至15任一項的化合物，或其鹽、異構體或互變異構體，或其組合，或其藥物組合物。
26.制備式(F-1)的化合物或其鹽的方法:
27.權利要求26所述的方法，其中該環化步驟包括將式(E-1)的化合物與Lewis酸接觸。
28.權利要求26所述的方法，其中式(E-1)的化合物或其鹽通過以下得到:在堿的存在下將式(D)的化合物或其鹽與式(C-1)的化合物或其鹽接觸:
29.權利要求26所述的方法，其中式(E-1)的化合物或其鹽通過還原式(E-2)的化合物或其鹽得到:
30.權利要求29所述的方法，其中式(E-2)的化合物或其鹽通過以下得到:將式(C-3)的化合物或其鹽:
31.權利要求30所述的方法，其中式(C-3)的化合物或其鹽通過脫保護式(C-2)的化合物或其鹽得到:
32.權利要求31所述的方法，其中R2為氫，或該方法任選包括將式(A-2)的化合物或其鹽:
33.權利要求26所述的方法，進一步包括氧化式(F-1)的化合物或其鹽，以提供式(G-1)的化合物或其鹽:
34.權利要求33所述的方法，其中R1為氫，或該方法任選包括在堿的存在下將式(G-1)的化合物或其鹽與式(H)的化合物或其鹽接觸:
35.權利要求34所述的方法，進一步包括脫保護式(J-1)的化合物或其鹽，以提供式(K-1)的化合物或其鹽:
36.權利要求35所述的方法，其中脫保護步驟包括將式(J-1)的化合物與酸接觸。
37.權利要求35所述的方法，進一步包括將式(K-1)的化合物或其鹽的游離羥基轉化為基團X4，其中X4為離去基團，以提供式(L-1)的化合物或其鹽:
38.權利要求37所述的方法，進一步包括將式(L-1)的化合物還原為式(N-1)的化合物或其鹽:
39.權利要求37所述的方法，進一步包括將式(L-1)的化合物或其鹽與式(M)的化合物或其鹽偶聯:
40.權利要求39所述的方法，進一步包括在堿的存在下將式(N-1)的化合物或其鹽與式(P)的化合物或其鹽接觸:
41.權利要求40所述的方法，進一步包括脫保護式(Q-1)的化合物或其鹽，以提供作為互變異構體混合物的式(1-b)和(ΙΙ-b)的化合物:
42.式(F-1)的化合物或其鹽:
43.式(E-1)的化合物或其鹽:
44.式(E-2)的化合物或其鹽:
45.式(G-1)的化合物或其鹽:
46.式(J-1)的化合物或其鹽:
47.式(K-1)的化合物或其鹽:
48.式(Q-1)的化合物或其鹽:
【文檔編號】C07C49/733GK103732568SQ201280037554
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年6月1日 優先權日:2011年6月3日
【發明者】M.D.謝爾, B.A.斯帕林格, D.莫比尤斯 申請人:哈佛大學的校長及成員們