制備2,2-二氟乙醇的方法
【專利摘要】2,2-二氟乙醇的制備方法，所述方法包含下列步驟：1-氯-2,2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應生成相應的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯，和步驟(i)的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯在醇和任選堿存在下進行酯交換。
【專利說明】制備2, 2- 二氟乙醇的方法
[0001]本發明涉及由2，2-二氟-1-氯乙燒(1-氯-2，2_ 二氟乙燒)出發制備2，2_ 二氟乙醇的方法。
[0002]2，2-二氟乙醇是在農業化學和醫藥活性物質的合成中的一種重要的中間體。已知多種制備氟化醇的方法。在這些方法中，許多都是用催化氫化或通過使用還原劑進行。
[0003]Henne等人，例如在 J Am.Chem.Soc.1952，74, 1426-1428 中，描述了通過氫化鋁鋰原位形成二氟乙酰氯的還原，由此以69%的收率產生二氟乙醇。經濟上不利的是，以化學計量使用昂貴的氫源。
[0004]Booth 等人在 TfeiraAeiZro/? 1990, 46, 2097-2110 中描述了用硼-二甲硫-配合
物還原二氟乙酸，由此以55%的收率獲得二氟乙醇。
[0005]EP-1 820 789 Al描述了在催化劑存在下用氫還原氟化的羧酸、羧酰鹵或羧酸酯。這里描述的方法應尤其適用于制備二氟乙醇(CF2HCH2OH)，其中優選由氟化的酯起始，尤其是由二氟乙酸甲酯或-乙酯起始。該反應在升高的壓力下進行，并且使用在碳上的銥、銠或釕作為催化劑。該出版物描述了，由二氟乙酸甲酯起始通過催化氫化使用Rh/C催化劑在40bar下18小時后以74.4%的收率獲得所 希望的二氟乙醇。在該方法中不利的是，一方面使用昂貴的貴金屬催化劑，而另一方面該反應在高壓下進行，這導致該反應必須在專門的高壓裝置中進行。
[0006]制備二氟乙醇的WO 2007/071841使用化合物CF2XC(O)X作為(三重)催化氫化的原材料，其中Hal代表Cl、Br或碘(尤其是氯二氟乙酰氯)。作為催化劑尤其使用施加在載體上的釕、銠、鈀、鋨、銥和鉬。在此，所述載體應同樣具有路易斯酸的功能，并尤其包含鋁-離子(例如沸石或蒙脫石)。該反應可以在氣相中，則優選在200-300°C的溫度和優選1-5 bar的氫壓下進行。該反應同樣可在液相中進行，則反應溫度在40-70°C之間。氫壓優選在10-20 bar之間。在氣相中的反應證實是有利的，因為其提供了更好的二氟乙醇的收率和更高的轉化率。
[0007]WO 2009/040367描述了制備2，2_ 二氟乙醇的方法。為此，在第一階段中由偏二氟乙烯起始制備1-溴_2，2- 二氟乙烷。在第二階段中，使該化合物與氧-親核試劑反應，例如乙酸或甲酸的鈉鹽或鉀鹽。WO 2009/040367此外描述了在與氧-親核試劑反應前，通過與鎂、鋅、鋰或銅(尤其是NaI或KI)的反應活化1-溴_2，2-二氟乙烷中的溴原子。
[0008]具體地，W02009/040367描述了通過在階段2中使二氟溴乙烷與乙酸鈉(=乙酸的鈉鹽)在碘化鉀存在下通過在DMF中加熱到130°C反應18 h，隨后在甲醇存在下堿催化酯交換，來制備二氟乙醇。在這里形成的二氟乙基乙酸酯可以首先在一個中間步驟中通過蒸餾分離，或者直接轉化成二氟乙醇。由所使用的二氟溴乙烷起始，收率在56.8-87%之間。這里所描述的方法復雜且相對昂貴，并需要許多中間步驟以獲得所希望的二氟乙醇。如果僅進行階段2，則必須購買昂貴的二氟溴乙烷。
[0009]日本出版物JP 62-273925A (=JP 1987-273925A)描述了由 1-氯 _2，2_ 二氟乙烷起始與丁內酯在水和氫氧化鉀存在下制備2，2- 二氟乙醇。為此，將該反應混合物在高壓釜中在200°C加熱2.5 h，由此在86%的二氟氯乙烷的轉化率下以僅僅48.6%的收率得到2，2-二氟乙醇。
[0010]所以上述制備2，2-二氟乙醇的方法均不是最佳的。這些方法中，許多使用昂貴的催化劑，并且必須在壓力下操作，這在工業中總是與高復雜性相關聯。其它方法(例如WO 2009/040367的)由多個工藝步驟組成，用昂貴的1_溴-二氟乙烷進行，為更好地反應還必須將其活化，或者使用便宜的1-氯_2，2- 二氟乙烷，由此在86%的二氟氯乙烷的轉化率下所獲得的48.6%的收率和選擇性僅僅是非常小的，這可歸咎于使用了非反應性的1-氣-2，2- 二氣乙燒。
[0011]由已知方法出發提出本發明的目的，提供簡單二成本便宜的制備2，2- 二氟乙醇的方法，其使用以相對便宜的價格可購到的化合物作為起始化合物，并且將用此化合物以高收率和好的純度得到2，2- 二氟乙醇。同樣希望的是，提供這樣的方法，其需要的反應步驟數少并且很大程度上沒有反應助劑也能進行，并且如果可能，其不必在壓力容器中進行。
[0012]本發明人現已驚奇地發現，可容易地使1-氯-2，2-二氟乙烷在親核取代反應中轉化成羧酸二氟乙基酯，然后通過堿催化酯交換在醇存在下進一步反應生成2，2- 二氟乙烷。
[0013]這是令人驚訝的，因為通常已知的是，烷基氯在親核取代反應中具有比相應的烷基溴和烷基碘明顯更小的反應性(March, Advanced Organic Chemistry第五版，第10章，John Wiley & Sons, New York 2001)。JP 62-273925 的低的收率證明了這點。
[0014]由于本發明的方法可在常規反應容器中進行，這也是令人驚訝的，盡管1-氯-2，2- 二氟乙烷的沸點僅為35°C并因此易于揮發。在易揮發物質的情況中，為獲得足夠高的轉化速度，該反應必須在升高的溫度下和在壓力下進行。
[0015]因此，本申請涉及制備2，2- 二氟乙醇的方法，所述方法包含下列步驟:
步驟(i):1-氯_2，2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應生成相應的2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯，其特征在于將1-氯_2，2- 二氟乙烷緩慢添加到加熱到所希望的反應溫度的溶劑與甲酸或乙酸的堿金屬鹽的混合物中。
[0016]步驟(ii):步驟⑴的2，2-二氟乙基甲酸酯或2，2-二氟乙基乙酸酯在醇(優選甲醇)和任選堿存在下進行酯交換。
[0017]該反應可表示如下:
【權利要求】
1.2，2- 二氟乙醇的制備方法，所述方法包含下列步驟: 步驟(i):1-氯-2，2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應生成相應的2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯，其特征在于將1-氯_2，2- 二氟乙烷緩慢添加到加熱至所希望的反應溫度的溶劑與甲酸或乙酸的堿金屬鹽的混合物中， 步驟(ii):得自步驟(i)的2，2-二氟乙基甲酸酯或2，2-二氟乙基乙酸酯在醇和任選堿的存在下進行酯交換。
2.根據權利要求1的方法，其中所述合適的溶劑選自二甲基亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、甲基己內酰胺及其混合物。
3.根據權利要求1或2的方法，其中在添加1-氯_2，2-二氟乙烷的步驟(i)中的反應溫度在70°C _200°C的范圍。
4.根據權利要求1-3中的任一項的方法，其中將緩慢添加理解為逐份或逐滴添加。
5.根據權利要求1-4中的任一項的方法，其中在步驟(i)之后通過蒸餾從反應混合物中分離出2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯并且其中在步驟(ii)中添加堿。
6.根據權利要求5的方法，其中所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬甲醇鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、堿金屬甲酸鹽和堿金屬磷酸鹽。
7.根據權利要求1-4中的任一項的方法，其中將得自步驟(i)的反應混合物不經進一步后處理或分離步驟用于步驟`(ii)中，其中在步驟(ii)中不添加堿。
【文檔編號】C07C67/10GK103687831SQ201280035610
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月16日 優先權日:2011年7月19日
【發明者】T.N.米勒, N.呂, S.莫薩爾斯基 申請人:拜耳知識產權有限責任公司