樺木酮酸和Boc-賴氨酸化樺木酮酸的提純方法，以及利用哌嗪衍生物制備樺木酮酸酰胺 ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種從瓊斯氧化試劑和白樺脂醇的有機合成反應產物中提純樺木酮酸的方法，其中的白樺脂醇自白樺樹皮中提取得來；以及一種以上述提純方法制得的高純度樺木酮酸為原料制備哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物的方法及通過此方法制得的衍生物，上述的哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物已被作為一種具有抗菌功能的化學藥品而使用；以及一種從賴氨酸和高純度樺木酮酸的有機合成反應產物中提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體的方法，其中高純度樺木酮酸作為反應起始物由上述提純方法制得；以及一種從高純度Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體水解反應產物中提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸的方法。
【專利說明】樺木酮酸和Boc-賴氨酸化樺木酮酸的提純方法，以及利用哌嗪衍生物制備樺木酮酸酰胺的有機合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種樺木酮酸的提純方法、以及利用高純度樺木酮酸制備哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物的方法及通過此方法制得的衍生物、以及一種利用高純度樺木酮酸提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸(N-叔丁氧羰基-賴氨酸化樺木酮酸)的方法。具體而言，本發明涉及一種從瓊斯氧化試劑和白樺脂醇的有機合成反應產物中提純樺木酮酸的方法，其中反應物中的白樺脂醇自白樺樹皮中提取得到；以及一種以上述提純方法制得的高純度樺木酮酸為原料制備哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物的方法及通過此方法制得的衍生物，上述的哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物已被作為一種具有抗菌功能的化學藥品而使用；以及一種從賴氨酸和高純度樺木酮酸的有機合成反應產物中提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體(Boc-Lysinatedbetulonic acid monomer ester)的方法,其中高純度樺木酮酸作為反應起始物由上述提純方法制得；以及一種從高純度Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體水解反應產物中提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸的方法。
【背景技術】
[0002]白樺脂醇(betulin)通常作為有機合成白樺脂酸(betulinic acid)、樺木酮酸(betulonic acid)或者二者衍生物的原料物質。
[0003]
【權利要求】
1.一種樺木酮酸的提純方法，其特征在于，包括如下步驟: a)合成反應、過濾與濃縮步驟:向丙酮和白樺脂醇的混合溶液中注入瓊斯氧化試劑Cr03/c-H2S04/H20以獲得有機合成反應產物，然后對該產物進行過濾和濃縮； b)萃取步驟:向上述a)步驟獲得的反應產物濃縮液中加入乙酸乙酯，液-液萃取樺木酮酸； c)清洗與除雜步驟:向上述b)步驟獲得的溶解有樺木酮酸的乙酸乙酯溶液中加入飽和氯化鈉水溶液,對其進行清洗并且去除雜質； d)獲得樺木酮酸的步驟:向上述c)步驟獲得的乙酸乙酯溶液中加入非極性溶劑己烷或者石油醚以去除非極性物質，之后使其通過填充有極性吸附劑氧化鋁或者硅膠的吸附柱以去除極性物質，然后經干燥獲得樺木酮酸，所得樺木酮酸的純度>92%，對比樺樹皮收率為2.75wt% ； e)制備高純度樺木酮酸的步驟:將經上述d)步驟獲得的樺木酮酸溶于乙醇與乙腈的混合溶劑中，并將該混合溶液通過填充有反相C18固定相的半制備型色譜柱進行分離處理，然后對處理后的混合溶液進行干燥以制備高純度樺木酮酸，制得的高純度樺木酮酸純度>99.5%，對比樺樹皮收率為1.8wt%。
2.根據權利要求1所述的樺木酮酸的提純方法，其特征在于，上述a)步驟包括如下步驟: 過濾步驟，向反應產物(I)中加入甲醇后過濾，以去除藍色沉淀物而獲得深褐色的過濾液⑵;` 蒸發濃縮步驟，對過濾液(2)進行蒸發濃縮以回收甲醇和丙酮，蒸發體積占過濾液(2)總體積的40~50%。
3.根據權利要求1所述的樺木酮酸的提純方法，其特征在于，上述b)步驟包括如下步驟: 第一次樺木酮酸萃取步驟，在液-液萃取器中，將乙酸乙酯(5)按1:1.3~2(v/v)比例加入到經濃縮的反應產物(4)中，然后進行攪拌，從而將樺木酮酸萃取至上部的乙酸乙酯層(6)中； 第二次樺木酮酸萃取步驟，經上述步驟后，再次將乙酸乙酯(8)按1:1~2(v/v)比例加入液-液萃取器的下部液層中，攪拌后將樺木酮酸萃取至另一個萃取器上部的乙酸乙酯層(9)中。
4.根據權利要求1所述的樺木酮酸的提純方法，其特征在于，上述c)步驟包括如下步驟: 第一次清洗及雜質去除步驟，在液-液萃取器中，將飽和氯化鈉水溶液(12)按2:l(v/v)的比例加入至溶解有樺木酮酸的乙酸乙酯溶液(11)中，進行第一次分離并將雜質(14)萃取至液-液萃取器的下層液中以去除； 第二次清洗及雜質去除步驟，在另一個液-液萃取器中，將飽和氯化鈉水溶液(15)按3~5:l(v/v)的比例加入至溶解有第一次清洗后的樺木酮酸的乙酸乙酯(13)中，進行第二次分離并將水溶性雜質(17)萃取至液-液萃取器下層液中以去除。
5.根據權利要求1所述的樺木酮酸的提純方法，其特征在于，上述d)步驟包括如下步驟:非極性物質去除步驟，在經過清洗及雜質去除步驟的乙酸乙酯溶液中，按1:1~5(v/v)比例加入非極性溶劑(18)己烷或者石油醚，產生綠色雜質沉淀，除去該沉淀； 極性物質去除步驟，在上述步驟后，將溶解有樺木酮酸的有機溶劑通過至少一個填充有極性吸附劑氧化鋁或者硅膠的吸附柱，溶液通過時該吸附柱可吸附并去除極性高于樺木酮酸的雜質； 干燥與結晶步驟，上述通過吸附柱的含有樺木酮酸的溶液經蒸發和干燥后，析出白色樺木酮酸結晶，所得樺木酮酸純度>92%，對比樺樹皮收率為2.75wt%。
6.根據權利要求1所述的樺木酮酸的提純方法，其特征在于，上述e)步驟包括如下步驟: 將制得的樺木酮酸溶于乙醇:乙腈=1:l(v/v)混合溶劑中，并將該溶液加入反相C18固定相的半制備型色譜柱中，以乙腈:水=86:14(v/v)為洗脫液,流速0.03~0.lcm/sec進行洗脫分離，分離后的樺木酮酸洗脫液經蒸發干燥，析出白色樺木酮酸結晶，所得樺木酮酸純度>99.5%，對比白樺樹皮收率為1.8wt%。
7.根據權利要求1至6中任意一項所述提純方法制得高純度樺木酮酸，以此高純度樺木酮酸為原料制備哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物的方法，其特征在于，包括如下步驟: 將通過權利要求1-6任一項中所述提純方法制得的高純度樺木酮酸制成樺木酮酸氯化物，并將該樺木酮酸氯化物溶于無水二氯甲烷中； 使該樺木酮酸氯化物在 溶解后與無水三乙胺及以下試劑中的任一種發生反應:1-(4-對氟苯基)哌嗪、1-(3，4-二氯苯基)哌嗪、1-(4-硝基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪或1-(4一三氟甲基苯基)哌嗪； 上述反應產物經清洗及干燥后，通過反相C18半制備型色譜柱對其進行分離，從而獲得哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物。
8.根據權利要求7所述的以高純度樺木酮酸為原料制備哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物的方法，其特征在于，所述方法合成的哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物為下列化合物中的一種: 4-(4/ -對氟苯基哌嗪-Ι-yl)樺木酮酸酰胺； 4-(3'，4' - 二氯苯基哌嗪-l_yI)樺木酮酸酰胺； 4-(4'-硝基苯基哌嗪-Ι-yl)樺木酮酸酰胺； 4-(2-吡啶基哌嗪-Ι-yl)樺木酮酸酰胺； 4-(2-嘧啶基哌嗪-Ι-yl)樺木酮酸酰胺； 及4-(4'-三氟甲基苯基哌嗪-Ι-yl)樺木酮酸酰胺。
9.以高純度樺木酮酸為原料制備的哌嗪樺木酮酸酰胺衍生物，其特征在于，表示為以下化學式1: <化學式1>
10.根據權利要求1至6中任意一項所述提純方法制得高純度樺木酮酸，以此高純度樺木酮酸為原料提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸的方法，其特征在于，包括如下步驟: a)將有機合成反應產物Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體溶于乙酸乙酯和己烷或石油醚的混合溶劑中，使其通過充填有氧化鋁或硅膠的吸附柱，以去除極性雜質； b)對通過上述吸附柱的溶液進行蒸發干燥獲得白色結晶，將該結晶溶于乙醇，然后使雜質在20~_2°C條件下結晶后進行過濾去除； c)此后，蒸干過濾液得到結晶，并將此結晶溶于乙醇，然后利用反相C18色譜柱對該溶液進行分離后獲得純度99%以上的Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體,該Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體對比樺樹皮收率為0.58wt% ； d)最后，將Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體溶于二氯甲烷或四氫呋喃中，加入氫氧化鈉或氫氧化鋰或氫氧化鉀后使其發生水解反應，然后利用反相C18色譜柱對水解反應產物進行分離，從而獲得Boc-賴氨酸化樺木酮酸，所得的Boc-賴氨酸化樺木酮酸純度>99.5%，對比樺樹皮收率為0.47wt%0
11.根據權利要求10所述的以高純度樺木酮酸為原料提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸的方法，其特征在于: 在上述a)步驟中，混合溶劑以乙酸乙酯:己烷或石油醚=1:0.4~2.4 (v/v)的比例混合，從而對Boc-賴氨酸化樺木酮酸酯單體有機合成反應產物中所含的保留時間不超過4分鐘的極性雜質進行去除。
12.根據權利要求10所述的以高純度樺木酮酸為原料提純Boc-賴氨酸化樺木酮酸的方法，其特征在于: 上述b)步驟包括如下步驟: 將白色結晶在乙醇中溶解后，制成濃度為10~16g/l的溶液，之后放置在20~-2°C環境中，使保留時間為15±0.5分鐘的雜質結晶,然后過濾溶液進行第一次雜質去除； 上述過濾液蒸發干燥后，在乙醇中溶解，使其濃度達到19~30g/l，將該溶液放置在20~-2°C環境中，使保留時間為15±0.5分鐘的雜質結晶，進而過濾進行第二次雜質去除； 最后，將過 濾液蒸發干燥后溶于乙醇，使其濃度達到50~85g/l,之后放置在20~_2°C環境中，待保留時間為15±0.5分鐘的雜質結晶后進行過濾，從而實現第三次雜質去除。
【文檔編號】C07D401/04GK103797022SQ201280031564
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年6月29日 優先權日:2011年6月30日
【發明者】朱國鐸, 金臺煥, 坦恩列奧尼德 申請人:韓國能量技術研究院