新穎脂質模擬物化合物及其用途
【專利摘要】本發明公開了式I的脂質模擬物化合物，其中：G代表滿足式II的基團：HO-CH2-{CH(OH)-CH2-O}m-CH2-{C(=O)-O-CH2}q---式II，每個n獨立地是1-30的整數；m是1-10的整數；q是0或1。這些化合物可被加入到熱敏脂質體的脂質雙層中，用于協助防止脂質體內容物在37℃時的泄露，并延緩從循環的清除。
【專利說明】新穎脂質模擬物化合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于用于藥物或診斷劑的靶向、局部遞送的熱敏載體的領域。本發明涉及脂質模擬物(Iipidomimetic)化合物,且特別涉及適合溫度響應性釋放包含在其中的材料的載體，例如脂質體，以及涉及借助溫度響應性釋放載體的藥物和/或成像劑的局部遞送。
【背景技術】
[0002]許多主要位于某些組織的疾病是由系統施用的藥物治療的。非常熟知的標準癌癥療法的例子是系統化療，其由于不期望的生物分布和毒性而伴隨對于患者顯著的副作用。這些藥物的治療窗通常一方面由患病組織中的最低要求治療濃度限定，另一方面由非靶向器官例如肝、脾中的毒性作用限定。
[0003]與標準治療相比，通過例如來自納米載體的細胞抑制劑的局部釋放的局部治療有希望具有更加有效的治療和更大的治療窗。如果其它治療選擇例如手術過于風險，如對于肝癌這是經常的情況，局部藥物遞送也是重要的。局部藥物遞送對于心血管疾病(CVD)的許多適應證還能成為優選的治療，所述適應癥例如冠狀動脈中的動脈粥樣硬化。
[0004]例如磁共振成像(MRI)或超聲成像，醫療成像技術不僅能用于治療規劃，還能用于在圖像引導下控制局部藥物遞送。聚焦超聲是用于誘導局部藥物遞送的所選方法，因為它提供多個優點。這個技術是非侵入性的，可聚焦患病組織，并對周圍組織僅顯示非常有限的副作用。超聲可對藥物遞送提供兩種觸發。首先，目標組織可以在從體溫至100°c的溫度范圍內以約半攝氏度的精確度被控制的方式被加熱。其次，超聲波是基于機械力為藥物遞送提供刺激的強壓振蕩。
[0005]在為例如藥物或成像化合物的材料的釋放提供載體系統方面，本領域技術人員面臨數個挑戰。這樣，例如需要設計載體系統使其能負載充分量的所述材料。特別是如果待釋放的材料包含藥物，載體系統應對外界的刺激例如溫度或壓力的(局部)變化敏感，所述變化允許藥物的快速和局部釋放。此外，藥物遞送過程需要被置于完全的控制之下，即，治療位置的藥物釋放必須是體內可測量的，藥物釋放的量和速率應該作為用于確定后續刺激應用的輸入參數，從而可以在圖像引導反饋環中控制藥物遞送。
[0006]通過借助外部刺激觸發藥物的釋放，可獲得脂質體藥物療法功效的顯著改善。觸發封裝分子釋放的一個方法是使用溫度敏感脂質體。1.這種情況下，藥物釋放在脂質體膜的融化相轉換溫度(Tm)以上發生。在Tm，當脂質膜從膠樣相變為液相時，脂質膜中發生結構變化。該轉變導致膜對溶質和水的滲透性明顯增加。在脂質體雙層中引入卵磷脂例如溶血磷脂酰膽堿(Iyso-PC)、乙酰化MPPC和血小板激活因子(PAF)已對脂質體的性質產生了影響。在1988年，Bratton等證實這些脂質能用于降低基于二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)的脂質體的 Tm。2.Needham 等已設計了由 lyso-PC/DPPC/DPPE_PEG2000 組成的低溫敏感脂質體(LTSLs)，其響應輕度超熱條件(39-42°C )在僅幾秒鐘內釋放封裝阿霉素(ThermoDox?)。3.在接近Tm的溫度下，水性溶質從這些溫度敏感系統內部的快速釋放歸因于短暫孔的形成。這些孔在膠束形成磷脂例如溶血磷脂酰膽堿和PEG化磷脂存在的情況下是熱力學穩定的。此外，短暫孔的形成已被歸因于脂質雙層內通過側向擴散的溶脂聚集。利用基于溶血磷脂酰膽堿(R=C15H31，圖1)的負載阿霉素的LTSLs，并結合外部施加的局部溫度增加的臨床前試驗，清楚地顯示了溫度誘導藥物遞送的改善功效。3、4不依賴于腫瘤中的脂質體聚集，在注射阿霉素的溫度敏感脂質體制劑之后的頭一個小時內，施加高熱。該細胞抑制藥物在腫瘤的微脈管系統內快速釋放，并隨后被腫瘤細胞吸收。盡管基于溶血磷脂酰膽堿的負載阿霉素的LTSLs結合基于針的RF消融已成功用于藥物遞送，脂質體制劑的穩定性在血漿中在37°C下不是最優的，顯示I小時內最高達40%的阿霉素釋放。[0007]在針對受試者中治療劑和/或診斷劑的局部遞送的熱敏載體領域，存在需要提供能夠具有較長的循環時間、在正常體溫(37°C )較少泄露它們的活性內容物且從系統較慢清除的載體。[0008]解決前述需要的參考文獻是Lars H.Lindner 等的 Clinical Cancer Research, 2004，VolumelO, Issue6, pages2168_2178。在此脂質體基于除 DPPC (1，2-二棕櫚酰_sn_甘油基-3-磷脂酰膽堿)和DSPC(1，2- 二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿)之外的第三成分制備。所述第三成分是DPPGOG(1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基甘油)。所獲得的三成分脂質體表現出37°C下的較少泄露和從循環的較慢清除。[0009]由Lindner等提供的方案得到結構上更復雜的脂質體，并且局限于磷脂。期望的是提供合成工具以獲得熱敏脂質體，所述脂質體在避免37°C泄露方面表現至少類似的性能，表現至少同等的緩慢清除，并且還基于較不復雜的脂質體結構。此外，期望的是提供合成工具，以提供展現比由Linder所公開的脂質體還要更慢的清除的熱敏脂質體。
【發明內容】
[0010]為了更好地解決上述需要，一方面，本發明提供了式I化合物，[0011]
【權利要求】
1.一種化合物，滿足結構式I
2.根據權利要求1的化合物,選自以下式II1、式IV的化合物及其組合，
3.根據權利要求1或2的化合物，其中m是2-6，優選2或3。
4.根據前述權利要求任一項的化合物，其中每個η獨立地是12-18，優選13、15或17。
5.根據權利要求1的化合物，滿足式V
6.一種熱敏載體，其包含圍繞腔的脂質雙層殼，其中所述脂質雙層包含一或多種如權利要求1-5任一項所定義的化合物。
7.根據權利要求6的熱敏載體，其包含選自治療劑、成像劑及其組合的活性劑。
8.如權利要求1-5任一項所定義的化合物作為熱敏載體的脂質雙層殼的添加物的用途。
9.根據權利要求6或7的熱敏載體，用于相應地在治療和成像方法中于體內釋放其中所含的物質，所述方法包括將任一上述載體施用給動物，優選人，以及影響其中所含物質的體內釋放。
10.一種藥物遞送系統，其包含如權利要求6或7所定義的載體以及至少一種藥物物質。
11.一種成像系統，其包含如權利要求6或7所定義的載體以及至少一種MRI造影增強物質。
12.一種用于成像藥物遞送的組合系統，其包含如權利要求6或7所定義的載體、至少一種藥物物質以及至少一種MRI造影`增強物質。
【文檔編號】C07C69/28GK103619802SQ201280029374
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月6日 優先權日:2011年6月16日
【發明者】H·格呂爾, S·朗戈埃斯, J·魯布 申請人:皇家飛利浦有限公司