是蛋白trf2調節劑的新型肽和包含其的組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及以下通式(I)的肽化合物：R1–(AA)n–X1–X2–X3–Lys–Lys–Gln–Lys–Trp–X4–(AA)p–R2。所述肽化合物可用作TRF2蛋白調節化合物和對DNA雙鏈斷裂具有保護作用。另外本發明涉及化妝組合物，其包含在生理可接受的介質中的至少一種通式(I)的肽，并涉及其其化妝用途以預防和/或治療老化和光老化的皮膚跡象。本發明最后涉及依靠根據本發明的所述肽的美容治療的方法。
【專利說明】是蛋白TRF2調節劑的新型肽和包含其的組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及化妝領域。其涉及作為TRF2蛋白調節化合物的以下通式(I)的肽化合物:
[0002]R1 - (AA) n - X1 - X2 - X3 - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0003]因此其對DNA雙鏈斷裂有端粒保護作用和預防作用。包含在化妝組合物中的所述肽化合物意在預防和/或延緩延緩和/或治療老化的皮膚跡象。
[0004]衰老是影響“正常”組成人體的所有細胞的生物過程。生理性地，這涉及人體的一般老化，無論它們是皮膚細胞、毛發細胞、器官細胞等。
[0005]已有科學論證:衰老具體地是由端粒縮短(復制衰老)或由嚴重的或長期的暴露于生理應激信號(例如氧化應激)引起的。研究用以限制細胞衰老的并因此限制人類的老化跡象的方法之一包括作用于端粒縮短和/或限制氧化應激對DNA的作用。
[0006]端粒由序列TTAGGG的重復和特定蛋白形成。端粒位于染色體的端部并確保其穩定性。與端粒相關的蛋白有與雙鏈端粒DNA直接結合的TRFl和TRF2蛋白(TRF表示端粒結合因子)，或自身結合至單鏈3’端的POTl蛋白。在細胞分裂中，復制期間TTAGGG基序在轉運中丟失。端粒的這種丟失由反轉錄酶、端粒酶部分補償，由此保證最佳長度，所述端粒酶在先前存在的端粒端從頭合成端粒重復。所產生的問題是在體細胞中這種端粒酶的活性特別低，導致在各染色體復制中的端粒縮短。目前用于限制皮膚老化以及其衰老的策略之一包括增強皮膚細胞的端粒酶活性。但是這導致所述細胞的無限增殖化，所述無限增殖化是不期望的因為無限增殖化的細胞可能與癌細胞相關。
[0007] 申請人:探索了另一途徑以嘗試通過調節端粒相關蛋白和更具體地TRF2蛋白的量來延緩細胞衰老。因此 申請人:開發了以下通式(I)的化合物:
[0008]R1 - (AA) J1-X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0009]所述化合物能夠通過調節端粒相關蛋白(TRF)的量預防和/或延緩和/或治療老化皮膚跡象。由于調節存在于細胞中的TRF蛋白的量，它們在預防皮膚細胞損傷時DNA雙鏈斷裂的發生也是有用的。
[0010]如專利申請US20020076719、W09836066、或W02004092395中所述，之前已有提議
TRF蛋白調節化合物或端粒穩定劑。但是上文引用的文獻中，沒有一篇描述或公開了本專利申請公開的肽化合物、或此類化合物化妝用途作為抗老化皮膚跡象的物質。
[0011]因此本發明首先涉及以下通式⑴的肽`化合物:
[0012]R1 - (AA)n- X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA)p - R2 (I)
[0013]第二，本發明涉及化妝組合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作為活性成分。
[0014]另外，第三，本發明涉及包含所述通式⑴的肽化合物的組合物的化妝用途，用以預防和/或延緩和/或治療老化皮膚跡象。具體而言，所述化妝組合物可用于:(i)調節端粒相關蛋白(TRF)的量和/或延緩皮膚細胞的衰老，(ii)預防損傷時皮膚細胞中DNA雙鏈斷裂的發生，(iii)預防和/或治療皮膚光老化的皮膚跡象，和最后(iv)保護皮膚免受外部應激。[0015]最后，第四，本發明涉及依靠包含式(I)的所述肽化合物的組合物對于待處理的皮膚或皮膚附屬物進行化妝治療的方法，或依靠根據本發明的肽限制端粒的降解而不改變端粒酶的量和/或活性的化妝治療方法。
[0016]根據本發明的肽化合物，特征在于其:
[0017]-調節端粒相關蛋白(TRF)和具體的TRF2蛋白的量；
[0018]-限制具有老化細胞表型的細胞內波形蛋白細胞骨架的蛋白的增加和聚集；
[0019]-限制經受甲基乙二醛的皮膚活組織的損傷外觀；和
[0020]-總之，使得可以預防和/或延緩和/或治療經治療的細胞中的衰老跡象。
[0021]本發明首先涉及通式(I)的肽化合物:
[0022]R1 - (AA) n - X1 - X2 - X3 - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA) p - R2 (I)
[0023]其中:
[0024]X1代表天冬酰胺、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、或無氨基酸，
[0025]X2代表異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或無氨基酸，
[0026]X3代表蘇氨酸、天冬酰胺，絲氨酸、或無氨基酸，
[0027]X4代表絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或無氨基酸，
[0028]AA代表任意氨基酸，`η和P是0_2之間的整數，
[0029]R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中兩個氫原子中的一個可以被或不被以下基團取代:乙酰基類型的飽和或不飽和的C1至C3tl烷基鏈、或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或芐氧基羰基類型的芳香族基團，
[0030]R2代表C端氨基酸的羧基官能的羥基-0Η，其中氫原子可以被或不被以下基團取代=C1至C3tl烷基鏈，或NH2、NHY或NYY基團，其中Y代表C1至C4烷基鏈，
[0031]所述通式(I)的序列由5至13個氨基酸殘基組成。
[0032]術語“肽化合物”或”肽”指通過肽鍵或修飾的肽鍵互相結合的兩個或更多個氨基酸的鏈。
[0033]“肽化合物”或“肽”指上述本發明的天然的或合成的肽，或無論其是通過蛋白水解或合成獲得的，其片段中的至少一個或其任何天然的或合成的肽的序列包含上述肽的完整或部分序列。
[0034]組成本發明的肽化合物的氨基酸可以是左旋的結構即L-，和/或右旋的結構即D~o因此本發明的妝可以是L_、D-或DL-形式。
[0035]可能有必要使用本發明的肽的帶保護的形式，以提高抗降解性。明顯地該保護形式必須是生物相容形式并且必須與化妝領域的用途相容。優選地，為了保護N端氨基酸的伯胺官能，使用具有飽和或不飽和的C1至C3tl烷基鏈的乙酰基類型的R1基團的取代，所述R1基團可選自乙酰基或芳香族基團。優選地，為了保護C端氨基酸的羧基官能，使用C1至Cm烷基鏈的R2基團，或NH2、NHY或NYY基團取代，Y代表C1至C4烷基鏈。
[0036]可在N端或C端或兩端保護本發明的肽。
[0037]在本發明的第一個實施方案中，在通式⑴中，η和P等于零，通式⑴的序列由5至9個氨基酸殘基組成。因此，這表示在通式(I)中:
[0038]X1代表天冬酰胺、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、或無氨基酸，
[0039]X2代表異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或無氨基酸，[0040]X3代表蘇氨酸、天冬酰胺，絲氨酸、或無氨基酸，
[0041]X4代表絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或無氨基酸，
[0042]整數η和P等于零，
[0043]R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中兩個氫原子中的一個可以被或不被以下基團取代:乙酰基類型的飽和或不飽和的C1至C3tl烷基鏈、或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或芐氧基羰基類型的芳香族基團，
[0044]R2代表C端氨基酸的羧基官能的羥基-0Η，其中氫原子可以被或不被以下基團取代=C1至C3tl烷基鏈，或NH2、NHY或NYY基團，其中Y代表C1至C4烷基鏈，
[0045]所述通式⑴的序列由5至9個氨基酸殘基組成。
[0046]在第二個優選的實施方案中，所述肽化合物對應于下式之一:
[0047](SEQ ID N0.1) Asn - Thr - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Thr - Asn - NH2
[0048](SEQ ID N0.2) Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
[0049](SEQ ID N0.3) Gly - Gly - Leu - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Asn - Leu - Tyr
[0050](SEQ ID N0.4) Ala - Met - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
[0051](SEQ ID N0.5) Ala - Leu - Ser - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Gln
[0052](SEQ ID N0.6) Cys - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Ser - NH2
[0053]本發明也涉及這些序列的同源形式。根據本發明，術語“同源”指與選自SEQ IDN0.1至SEQ ID N0.6的序列的所述肽序列至少50%，或優選地至少80%，甚至更優選地至少90%相同的任何肽序列。短語“至少Χ%相同的肽序列”指待比較的兩個序列的氨基酸殘基之間的相同性百分比，由兩個序列的最優比對之后獲得。所述最優比對通過局部同源性算法實現，例如NCBI網站上可用的BLAST P軟件所使用的那些。
[0054]術語“同源的”也可指通過取代化學相當的氨基酸而與SEQ ID N0.1至SEQ IDN0.6的序列的肽序列不同的肽，即通過將一個殘基用另一個具有相同特征的殘基取代。因此典型的取代在Ala、Val、Leu和Ile之間；在Ser和Thr之間；和在Asp和Glu酸性殘基之間；在Asn和Gln之間；和在Lys和Arg堿性殘基之間；或在Phe和Tyr芳香族殘基之間進行。
[0055]根據本發明的通式(I)的肽可使用組成氨基酸或其衍生物通過典型的化學合成(在固相或在均一的液相中)、或通過酶合成(Kullmann等人，J.Biol.Chem.1980; 225:8234)獲得。
[0056]本發明的肽可以是天然的或合成來源。優選地，根據本發明，所述肽得自化學合成。
[0057]最后，活性成分可以是單一的肽、肽與肽衍生物的混合物，和/或由氨基酸衍生物組成。
[0058]根據本發明的有利的實施方案，本發明的肽化合物可溶于一種或多種生理適用的溶劑，所述生理適用的溶劑是本領域技術人員通常使用的，例如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、環狀多醇、或這些溶劑的任何混合物。
[0059]根據本發明的另一有利的實施方案，本發明的肽化合物可溶于化妝或制藥載體(例如脂質體)，或吸附在粉末狀有機聚合物、礦物支持物(例如滑石和皂土)，更通常地可溶于或固定于任何生理適用的載體。[0060]其次，本發明涉及化妝組合物，其包含所述通式(I)的肽化合物作為活性成分。
[0061]優選地，根據本發明的組合物是適合于局部應用的形式，包括化妝用可接受的介質。“化妝用可接受的”，是指適合用于與人皮膚或皮膚附屬物接觸的介質，而沒有毒性、不相容、不穩定、過敏反應等風險。要用于皮膚上的組合物可以是霜、水包油乳劑、或油包水或復合乳劑、溶液、懸液、微乳劑、水成的或無水的凝膠、血清或囊泡分散體(dispersion)、貼劑、噴劑、軟膏、潤發油、洗液、膠質、奶、洗液、棒或粉的形式，所有形式都適合應用在皮膚、唇和/或皮膚附屬物上。 [0062]優選地，所述肽化合物在組合物中以約0.1至500ppm之間的濃度，且優選以約I至150ppm之間的濃度存在。
[0063]更優選地，根據本發明的組合物也包含至少一種其它活性成分。可以非限制性方式引用的有如下成分種類:植物肽水解產物、其它肽化合物、防曬劑、抗自由基劑或防皺劑。也可能引用維生素C及其衍生物、維生素B、DHEA(脫氫表雄酮)、植物固醇、水楊酸及其衍生物、類視黃醇、類黃酮、糖胺、吡咯，金屬鹽、或聚合物。
[0064]所述組合物也可包含治療劑、抗老化劑、抗皺劑、潤膚劑、吸水劑和消炎劑，調節分化、皮膚色素沉著或褪色等的制劑。
[0065]在更具體的實施方案中，根據本發明的組合物除了式(I)的肽化合物將包含:
[0066]-一種(或多種)細胞色素C-激活化合物，和/或；
[0067]-一種(或多種)水通道蛋白-激活化合物和/或；
[0068]-一種(或多種)Sirtuin-激活化合物和/或；
[0069]-一種(或多種)增強細胞黏著的化合物和/或；
[0070]-一種(或多種)增大膠原或層粘連蛋白類型等的基質蛋白的生產的化合物；
[0071]-一種(或多種)hsp蛋白-調節化合物；
[0072]-一種(或多種)增大細胞能量的化合物；
[0073]-一種(或多種)提高皮膚屏障功能的化合物；
[0074]-—種(或多種)提高細胞同步的化合物，例如調節Clock蛋白、Perl蛋白或Bmal蛋白的物質；
[0075]-一種(或多種)線粒體-保護化合物。
[0076]上文所述化合物可以是天然來源的(例如植物肽或非肽水解產物)或者是合成來源的(例如肽化合物)。
[0077]另外，可將如下的添加劑加入所述組合物中:例如溶劑、稀釋劑、染料、防曬劑、自黝黑劑、顏料、填充劑、防腐劑、吸味劑、增稠劑、乳化劑、增濕劑、潤膚劑、香料、抗氧化劑、成膜劑、螯合劑、遮蔽劑和調節劑。
[0078]在每一情況下，本領域技術人員將確保選擇這些輔助劑及其比例以使得不會不利地影響本發明組合物所預期的有利性質。這些輔助劑可以占所述組合物總重量的例如
0.01%至20%之間。當本發明的組合物是乳劑時，相對于所述組合物的總重量，油相可以是5至80重量％，且優選5至50重量％。組合物中使用的乳化劑和共乳化劑將選自所涉及領域內典型使用的那些。例如，相對于所述組合物的總重量，它們可以0.3至30重量％的變化比例使用。
[0079]第三，本發明涉及在化妝可接受的介質中包含所述肽化合物的組合物的化妝用途，用以預防和/或延緩和/或治療老化的皮膚跡象。“老化的皮膚跡象”包括但不限于老化引起的皮膚上可見的任何跡象。具體地，這指皺紋、深的和粗糙的紋，小皺紋、裂紋、皮膚和皮下組織的松弛、皮膚彈性和張力的損失、緊致性和色澤的損失、和皮膚萎縮。另外，“老化的皮膚跡象”涉及粗大的毛孔、瑕疵、變色、老年斑、角化病、膠原蛋白流失、和在真皮和表皮中的其它變化，但也涉及因老化的皮膚和皮膚附屬物的所有外觀變化，例如角質層的表面粗糙度，以及不系統性涉及改變的外觀方面的任何皮膚內部變化，例如真皮變薄。
[0080]在本發明的第一個實施方案中，所述化妝組合物使得可在皮膚細胞中調節端粒相關蛋白的量和/或延緩衰老。短語“調節端粒相關蛋白(TRF)的量”指增加或減少細胞中存在的TRF蛋白的量，或(通過直接或間接調芐基因表達)增加/減少其蛋白合成，或通過其它生物過程，例如信使RNA轉錄的穩定化/去穩定化。優選地，所述TRF蛋白由TRF2和/或POTl蛋白代表。
[0081]在本發明的第二個優選實施方案中，所述化妝組合物用于預防皮膚細胞中在損傷時DNA雙鏈斷裂的發生。實際上，在皮膚遭受的損傷中，特別是由于UV輻射和氧化應激的損傷中，所述細胞的DNA可能遭受表現為雙鏈斷裂的損傷。根據本發明的肽化合物證實了它們對于這種類型的損傷的DNA保護作用。
[0082]本發明的肽的另一個用途包括預防和/或治療皮膚光老化的皮膚跡象。“光老化”指由長時期和累積暴露于日光所引起的皮膚的過早老化。
[0083]本發明的肽也可用于保護皮膚免受外部應激。“外部應激”指由環境產生的應激。例如,可以提及的應激有:例如污染，UV輻射，引起氧化應激的應激,或刺激性產品如表面活性劑、防腐劑或香料，機械應激如磨損、剃須或脫毛。但是，優選地，外部應激主要包括UV輻射，以及具體地UVB輻射,和引起氧化應激的應激。
[0084]最后，本發明最后涉及化妝治療方法，其特征是在早上和夜晚，在皮膚上應用包含有效量的如上文定義的肽化合物`的組合物，用以預防和/或治療老化的皮膚跡象。本發明的另一個實施方案涉及通過本發明的組合物進行化妝治療皮膚的方法，用以限制端粒降解，而不改變端粒酶的數量和/或活性。有效地，本發明的肽使得可以穩定化和/或限制端粒降解而不影響端粒酶的活性和/或數量，這是重要的，因為由此不存在細胞無限增值的風險。
[0085]下文的實施例描述和闡明本發明所述肽化合物的功效，但不應理解為對本發明的限制。
具體實施方案
[0086]實施例1:研究SEQ ID N0.2的肽對由復制衰老而老化的成纖維細胞的作用
[0087]將人成纖維細胞放入特定培養基內的培養物中，并通過每日施用1%或3%濃度的SEQ ID N0.2的肽保持在培養物中進行長期處理(超過17傳代)。在培養物傳代6和17中的細胞上進行波形蛋白免疫熒光檢測試驗。然后用PBS清洗細胞，用3.7%的甲醛固定10分鐘。通過 0.2% 的 Triton X-100 (FisherChemical)透化 10 分鐘，并用 1% 的 BSA (Euromedex)培育15分鐘。然后加入抗波形蛋白抗體(Tebu Santa Cruz)，并在室溫下在1/200的稀釋度下培育2小時。用PBS清洗之后，以1/1000的稀釋度加入與標記物Alexa Fluor?488結合的驢抗小鼠IgG抗體,并在室溫下培育I小時。最后用Fluoromount G(ElectronMicroscopy Science)將該部分封片并在顯微鏡(Nikon Eclipse80i, enlargement40x)下檢測。
[0088]結果/結論:
[0089]觀察到用SEQ ID N0.2的肽處理的老化的成纖維細胞比未處理的老化的成纖維細胞表達較少的波形蛋白。波形蛋白的增多和聚集與伴隨著老化跡象的細胞骨架的改變相關聯。因此，可總結為用本發明的SEQ ID N0.2的肽化合物進行的處理使得可限制歸因于成纖維細胞的老化的波形蛋白的增多和聚集。
[0090]實施例2 =SEQ ID N0.4的肽對用甲基乙二醛體外致衰老的活組織模型的作用研究
[0091]通過用甲基乙二醛(MGO)處理的手段，人工使人皮膚的活組織體外衰老。為此，將穿刺的(des punch de) 6-mm的人皮膚穿刺活組織培育在特定培養物培養基中的氣-液界面。然后用5mM或IOmM的MGO(Sigma)處理它們，MGO沉積在活組織表面和培養物培養基中。然后處理該活組織:
[0092]-條件1:20μ L 的 PBS1X，或
[0093]-條件2:20 μ L 的 1% 的 SEQ ID N0.4 的肽，或
[0094]-條件3:20 μ L 的 3% 的 SEQ ID N0.4 的肽。
[0095]將該活組織固定并包埋于石蠟中，然后使用切片機切成4-μ m的部分。在之前切割的部分上進行蘇木精/伊紅(Hematoxyline/eosine) (H&E)免疫標記并且通過顯微鏡觀測研究它們的形態和結構(在顯微鏡Nikon Eclipse E600下，物鏡40x)。
[0096]結果/結論:`
[0097]在對照I條件下，即未加入肽，觀察到MGO引起皮膚活組織顯著的損傷，更確切地對其結構的損傷。因為用10μΜ量的MGO觀察到更多的損傷，所以引起的損傷是劑量依賴性的。
[0098]當用SEQ ID N0.4的肽化合物處理該活檢時，注意到在所述活檢的結構上造成的損傷比對照條件下的要不明顯得多。所述肽的保護性效果是劑量依賴性的，用3%的劑量比1%的劑量觀察到的損傷更少。
[0099]因此可總結為，當細胞經受導致顯著損傷和過早衰老的應激時，SEQ ID N0.4的肽對細胞結構具有保護性效果。
[0100]實施例3:在用SEQ ID N0.2的狀處理的人成纖維細朐中通過siRNA研究TRF2蛋白的表達
[0101]為了量化在人成纖維細胞群體中本發明肽化合物對TRF2的過表達的功效，使用siRNA技術將編碼TRF2的基因“關閉”。
[0102]方案:
[0103]將成纖維細胞置于6孔平板的培養物中直至60%的鋪滿。通過在下文描述的以1%加入SEQ ID N0.2的肽更新培養物培養基。然后將100 μ L之前生產的最終包含IOnM TRF2的siRNA和轉染劑的混合物一次一滴并一次一孔地輕柔加入。在37°C和5%的CO2中培育該細胞培養物平板72小時。每兩天更新一次該培養物培養基。建立四個條件:
[0104]-條件1:對照,無siRNA和無活性劑
[0105]-條件2:用siRNA轉染的細胞，無活性劑
[0106]-條件3:未轉染但用活性劑處理的細胞[0107]-條件4:用siRNA轉染并用活性劑處理的細胞
[0108]通過用抗TRF2抗體并依照常規方案進行的典型免疫轉移技術(Western印跡)觀察TRF2表達的量化。為了分析在已用siRNA轉染的成纖維細胞中所述肽提供的補償作用，將與其中基因未被siRNA關閉的相對未處理的成纖維細胞進行比較。
[0109]結果/結論:
[0110]條件I和3之間，可注意到相對于對照，肽的添加導致TRF2蛋白表達增加了 17%。條件I和2之間，清楚地表明siRNA對TRF2蛋白表達的作用:有效降低了 26%。但是添加活性劑至siRNA轉染的細胞使得能夠恢復TRF2表達，相對于對照條件siRNA的存在導致的減少不大于18%。 [0111]結論是根據本發明的活性劑使得能在經處理的成纖維細胞中補償TRF2蛋白表達的減少(由特定siRNA引起的減少)。
[0112]實施例4:抗老化面霜組合物
[0113]
【權利要求】
1.以下通式(I)的肽化合物:
R1 - (AA)n- X1-X2-X3- Lys - Lys - Gln - Lys - Trp -X4- (AA)p - R2
其中， X1代表天冬酰胺、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、或無氨基酸， X2代表異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、或無氨基酸， X3代表蘇氨酸、天冬酰胺，絲氨酸、或無氨基酸， X4代表絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或無氨基酸， AA代表任意氨基酸，η和P是0-2之間的整數， R1代表N端氨基酸的伯胺官能-NH2，其中兩個氫原子中的一個可被或不被以下基團取代:乙酰基類型的飽和或不飽和的C1至C3tl烷基鏈，或苯甲酰基、甲苯磺酰基、或芐氧基羰基類型的芳香族基團， R2代表C端氨基酸的羧基官能的羥基-ΟΗ，其中氫原子可被或不被以下基團取代=C1至C30烷基鏈，或nh2、NHY或NYY基團，其中Y代表C1至C4烷基鏈， 所述通式(I)的序列由5至13個氨基酸殘基組成。
2.根據權利要求1所述的肽化合物，特征在于η和P等于0，并且其中所述通式⑴的序列由5至9個氨基酸殘基組成。
3.根據權利要求1或2所述的肽化合物，特征在于其對應于下式之一:
(SEQ ID N0.1) Asn - Thr - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Thr - Asn - NH2
(SEQ ID N0.2)Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
(SEQ ID N0.3) Gly - Gly - Leu - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Asn - Leu - Tyr
(SEQ ID N0.4) Ala - Met - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - NH2
(SEQ ID N0.5) Ala - Leu - Ser - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Gln
(SEQ ID N0.6) Cys - Lys - Lys - Gln - Lys - Trp - Ser - NH2
4.根據權利要求1至3中的一項所述的肽化合物，特征在于其溶于一種或多種生理適用的溶劑，所述生理適用的溶劑選自水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、環狀多醇、或這些溶劑的任何混合物。
5.化妝組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1至4中的一項所述的肽化合物，和化妝用可接受的介質。
6.根據權利要求5所述的組合物，特征在于其是適于局部施用的形式，所述適于局部施用的形式選自霜、水包油乳劑、或油包水或復合乳劑、溶液、懸液、微乳劑、水成的或無水的凝膠、血清或囊泡分散體、貼劑、噴劑、軟膏、潤發油、洗液、膠質、奶、棒或粉。.
7.根據權利要求5或6所述的組合物，特征在于所述肽化合物以約0.1至500ppm之間的濃度存在于所述組合物中。
8.根據權利要求7所述的組合物，特征在于所述肽化合物以約I至150ppm之間的濃度存在于所述組合物中。
9.根據權利要求6至8中的任一項所述的組合物，特征在于其還含有至少一種其它活性成分，所述其它活性成分選自植物肽水解產物、其它肽化合物、防曬劑、抗自由基劑、或防皺劑。
10.根據權利要求5至9中的一項所述的組合物的化妝用途，其用于預防和/或延緩和/或治療老化的皮膚跡象。
11.根據權利要求10所述的化妝用途，用于在皮膚細胞中調節端粒相關蛋白(TRF)的量和/或延緩衰老。
12.根據權利要求11所述的化妝用途，特征在于所述端粒相關蛋白由TRF2和/或POTl代表。
13.根據權利要求10所述的化妝用途，用于預防皮膚細胞中在損傷時DNA雙鏈斷裂的發生。
14.根據權利要求10所述的化妝用途，特征在于所述老化的皮膚跡象是:皺紋、深的和粗糙的紋，小皺紋、裂紋、皮膚和皮下組織的松弛、皮膚彈性和張力的損失、緊致性和色澤的損失、和皮膚萎縮。
15.根據權利要求10所述的化妝用途，用于預防和/或治療皮膚光老化的皮膚跡象。
16.根據權利要求10所述的化妝用途，用于保護皮膚免受外部應激。
17.根據權利要求16所述的化妝用途，特征在于所述外部應激是UV輻射或氧化應激。
18.化妝治療方法，特征在于在早上和夜晚，在皮膚上施用包含有效量的權利要求1至4中的一項所定義的肽化合物的組合物，用以預防和/或治療老化的皮膚跡象。
19.化妝治療方 法，特征在于在皮膚上有規律地施用包含有效量的權利要求1至4中的一項所定義的肽化合物的組合物，用以限制端粒的降解而不改變端粒酶的量和/或活性。
【文檔編號】C07K14/47GK103562219SQ201280026902
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年4月27日 優先權日:2011年5月2日
【發明者】C·達爾法拉, N·東洛熱, J-M·博托 申請人:Isp投資公司