Akt抑制劑化合物和阿比特龍的組合及使用方法
【專利摘要】本發明提供了a)式Ia的化合物或者其藥用鹽和b)阿比特龍或者其藥用鹽的組合，其用于過度增殖性病癥(如癌癥)的預防性或者治療性處置，所述式Ia如下所示。
【專利說明】AKT抑制劑化合物和阿比特龍的組合及使用方法
[0001]發明的優先權
[0002]本申請要求2011年4月I日提交的美國臨時申請61/470，803和2011年4月I日提交的美國臨時申請61/470，624的優先權。將這些臨時申請的全部內容引入本申請作為參考。
【技術領域】
[0003]本發明大體涉及化合物的藥物組合，所述化合物具有針對過度增殖性病癥(例如癌癥)的活性并且包括抑制AKT激酶活性的化合物。本發明還涉及將所述組合用于體外、原位和體內診斷或者治療哺乳動物細胞或者有關病理學病癥的方法。
【背景技術】
[0004]蛋白激酶(PK)是通過轉移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉導途徑，這些酶調節細胞生長、分化和增殖，即細胞周期的幾乎所有方面以某種或者其它方式取決于PK活性(Hardie，G.and Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.1 and II,Academic Press, SanDiego, CA) ?此外，PK活性異常與許多病癥有關，范圍從相對無生命危險的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質瘤(腦癌)。蛋白激酶是治療調節的重要靶向類別(Cohen, P.(2002)Nature Rev.Drug Discoveryl:309)?
[0005]國際專利申請公開WO 2008/006040詳述了一系列式I的AKT抑制劑: [0006]
【權利要求】
1.a)式Ia的化合物或者其藥用鹽和b)阿比特龍或者其藥用鹽的組合，其用于過度增殖性病癥的預防性或者治療性處置，所述式Ia為:
2.權利要求1的組合，其中所述過度增殖性病癥為癌癥。
3.權利要求2的組合，其中所述癌癥與PTEN突變有關。
4.權利要求2的組合，其中所述癌癥與AKT突變、過度表達或者擴增有關。
5.權利要求2的組合，其中所述癌癥與PI3K突變有關。
6.權利要求2的組合，其中所述癌癥與Her2/ErbB2突變有關。
7.權利要求2-6中任一項的組合，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、結腸癌、腎癌、頭頸部癌和神經膠質瘤。
8.權利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合在治療過度增殖性病癥中提供協同效應。
9.權利要求8的組合，其中協同效應的組合指數值小于約0.8。
10.權利要求1的式Ia的化合物或者其藥用鹽，用于改善患者生活質量的治療性用途，所述患者用阿比特龍或者其藥用鹽治療過度增殖性病癥。
11.治療哺乳動物中過度增殖性病癥的方法，其包括對所述哺乳動物給予a)式Ia的化合物或者其藥用鹽和b)阿比特龍或者其藥用鹽，所述式Ia為:
12.權利要求1的式Ia的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療哺乳動物中過度增殖性病癥的藥物中的用途，其中對所述哺乳動物給予阿比特龍或者其藥用鹽。
13.權利要求1的式Ia的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療哺乳動物中由AKT激酶所調節的疾病或者病癥的藥物中的用途，其中對所述哺乳動物給予阿比特龍或者其藥用鹽。
14.試劑盒，其包含權利要求1的式Ia的化合物或者其藥用鹽、容器和包裝說明書或者標簽，所述包裝說明書或者標簽指明用于治療過度增殖性病癥的式Ia的化合物與阿比特龍或者其藥用鹽的給藥。
15.產品，其作為在過度增殖性病癥的治療中分開、同時或者先后使用的組合制劑，包含權利要求1的式Ia的化合物·或者其藥用鹽和阿比特龍或者其藥用鹽。
【文檔編號】C07D239/70GK103857395SQ201280026868
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年3月30日 優先權日:2011年4月1日
【發明者】M.南尼尼, D.桑帕思 申請人:基因泰克公司