喹啉酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物、其鹽、包含它們的藥物組合物以及它們的藥物用途。具體地，本發明涉及作為AMPK活化劑的化合物。
【專利說明】喹啉酮衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類新的化合物，其為AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)的活化劑(AMPK-活化劑)、包含所述化合物的組合物、合成方法和該化合物治療由AMPK介導的多種疾病的用途，所述疾病如I型(I型)糖尿病、2型(II型)糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、血脂障礙、線粒體疾病、肌少癥、肥胖癥、高血壓、腦缺血、認知缺陷、神經退行性疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病)、神經和線粒體疾病(包括但不限于精神分裂癥、費里德賴希共濟失調、肌萎縮側索硬化、多發性硬化)、神經炎癥、炎性疼痛、神經性疼痛、癲癇、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨細胞病毒感染和丙型肝炎)或癌癥。
【背景技術】
[0002]AMPK已確定為細胞能量體內平衡的傳感物和調節劑(Hardie，D.G.and Hawley,
S.A.AMP-activated protein kinase:the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23:1112(2001), Kemp, B.E 等，AMP-activated protein kinase, supermetabolic regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162 (2003))。由于升高 AMP 水平引起的該激酶的變構活化在細胞能量耗竭的狀態下發生。靶標酶的所得絲氨酸/蘇氨酸磷酸化導致細胞代謝適應于低能量狀態。AMPK活化誘導的變化的凈效應為抑制消耗ATP的過程和活化ATP生成途徑，因此再生ATP儲存。AMPK底物的實例包括乙酰基-CoA-羧化酶(ACC)和 HMG-CoA-還原酶(Carling, D 等，A common bicyclic protein kinase cascadeinactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis.FEBS Letters223:217(1987)) 0 ACC的磷酸化和由此產生的ACC抑制導致脂肪酸合成(ATP-消耗)的減少，同時導致脂肪酸氧化(ATP-生成)的增加。HMG-CoA還原酶的磷酸化和由此產生的HMG-CoA還原酶抑制導致膽`固醇合成的減少。AMPK的其它底物包括激素敏感月旨酶(Garton，A.J 等，Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipaseby the AMP-activated protein kinase.A possibleantilipolytic mechanism.Eur.J.Biochem.179:249(1989))、甘油-3-憐酸酸基轉移酶(Muoio，D.M 等，AMP-activatedkinase reciprocalIy regulates triacylglycerol synthesis and fatty acidoxidation in liver and muscle !evidence that sn-glycerol-3-phosphateacy I transferase is a novel target.Biochem.J.338:783(1999))、丙二酉先-CoA 脫羧酶(Saha, A.K 等，Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscleby contraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-carboxamide-l-.beta.-D-ribofuranoside.J.Biol.Chem.275: 24279 (2000))，其中一些為代謝綜合征的組成的潛在藥物靶點。認為通過AMPK活化調節(但其精確的AMPK底物還沒有識別)的其它過程，包括剌激骨骼肌中的葡萄糖運輸和肝的脂肪酸和葡萄糖代謝中關鍵基因的表達調節(Hardie，D.G.and Hawley，S.A.AMP-activatedprotein kinase:the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23:1112(2001)，Kemp，B.E 等，AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162(2003)，Musij N.and Goodyear, L J.Targeting theAMP-activated protein kinase for the treatment of Type2diabetes.Current DrugTargets-1mmunej Endocrine and Metabolic Disorders2:119(2002)) 0 例如，已發現在AMPK剌激之后，葡萄糖-6-磷酸酶(肝葡萄糖生成中的關鍵酶)(Lochhead，P.A等，5-aminoimidazoIe-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on theexpression of the2key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase.Diabetes49:896 (2000))，和 SREBP_lc(關鍵的生脂轉錄因子)(Zhou, G 等，Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001))的表達減少。
[0003]最近，已顯示AMPK不僅參與細胞能量調節而且參與整個身體能量代謝。已顯示脂肪細胞-衍生的激素來普汀導致剌激AMPK且因此導致骨骼肌中脂肪酸氧化的增加 (Minokoshi， Y 等，Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activatingAMP-activated protein kinase.Nature415:339(2002))。脂連蛋白，另一種導致碳水化合物和脂類代謝改善的脂肪細胞衍生的激素，已證實在肝和骨骼肌中剌激AMPK (Yamauchi，T 等，Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation byactivating AMP-activated protein kinase.Nature Medicine8:1288 (2002), Tomas,E等，Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30globulardomain:Acetyl_CoA carboxylaseinhibition and AMP-activated protein kinaseactivation.PNAS99: 16309 (2002))。這些情況中AMPK的活化似乎不依賴于增加細胞的AMP水平，而是由于被一種或多種已經識別的上游激酶磷酸化。
[0004]基于上述AMPK活化的結果的知識，可從AMPK的體內活化預期某些有益效果。在肝中，糖異生酶的表達減少可降低肝葡萄糖輸出和改善總體葡萄糖體內平衡，且脂類代謝中關鍵酶的直接抑制和/或減少表達可導致脂肪酸和膽固醇合成的減少和脂肪酸氧化的增加。剌激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，從而改善葡萄糖體內平衡，這是由于肌細胞內甘油三酯累積的減少和胰島素作用的改善。最終，能量消耗的增加可導致體重的減少。在代謝綜合征中這些作用的結合可預期減少獲得心血管疾病的風險。
[0005]卩齒齒動物中的多項研究支持了這種假設(Bergeron，R等，Effectof 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076 (2001), Song, S.M 等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucosehomeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002), Halsethj A.E 等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db micewith AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002)，Buhl，E.S 等，Long-term AICAR administration reducesmetabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying featureof the insulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002))。直到最近，大多數體內研究依賴于AMPK活化劑AICAR，其為細胞可透過的ZMP前體。ZMP作為細胞內AMP模擬物起作用，且當累積至足夠高水平時，能夠剌激AMPK活性(Corton，J.M等，5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside，a specific method foractivating AMP-activated protein kinase in intact cells?Eur.J.Biochem.229:558(1995))。然而，ZMP在調節其它酶時也起AMP模擬物作用，因此不是特異的AMPK活化劑(Musi, N.and Goodyear, L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase forthe treatment of Type2diabetes.Current Drug Targets-1mmunej Endocrine andMetabolic Disorders2:119 (2002)) 0多項體內研究已證實急性和慢性AICAR給藥在肥胖癥和2型糖尿病的卩齒齒類模型中的有益效果(Bergeron，R等，Effect of5_aminoimidazole-4-carboxamide-l(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucosemetabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076 (2001)，Song，S.M 等，5-AminoimidazoIe-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucosehomeostasis in insulin-resistant diabetic(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002), Halsethj A.E 等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db micewith AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002)，Buhl，E.S等，Long-term AICAR administration reduces metabolicdisturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of theinsulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002)) ?例如，在肥胖的 Zucker (fa/fa)大鼠中的7周AICAR給藥導致血漿甘油三酯和游離脂肪酸的減少，HDL膽固醇的增加，和葡萄糖代謝的正常(通過口服葡萄糖耐受試驗評估)(Minokoshi，Y等，Leptin stimulatesfatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase.Nature415:339 (2002)) o在ob/ob和db/db小鼠中，8天AICAR給藥減少血液葡萄糖達35%(Halseth，A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreasesblood glucose concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798 (2002))。除了AICAR，最近發現糖尿病藥物二甲雙胍可以以高濃度在體內激活AMPK(Zhou，G等，Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.0f Clin.1nvest.108:1167(2001)，Musi，N 等，Metformin increases AMP-activated proteinkinase activity in skeletal muscle of subjects with Type2diabetes.Diabetes51:2074(2002))，盡管必須確定其抗糖尿病作用依賴這種活化的程度。關于來普汀和脂連蛋白，二甲雙胍的剌激作用通過線粒體呼吸鏈復合物I的弱抑制間接介導(Leverve X.M.等，Mitochondrial metabolism and type_2diabetes:a specific target of metformin.Diabetes Metab.29:6588 (2003))。除了藥理干預，最近幾年已研發出多種轉基因小鼠模型，且初始結果逐漸得到。轉基因小鼠的骨骼肌中顯性負性AMPK的表達已證實對葡萄糖運輸剌激的 AICAR 效果依賴于 AMPK 活化(Mu, J 等，A role for AMP-activated proteinkinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletalmuscle.Molecular Cell7:1085 (2001))，因此可能不是由非特異的ZMP效果引起的。其它組織中類似的研究將有助于進一步確定由AMPK活化的結果。認為AMPK的藥理活化可能對代謝綜合征具有益處，其具有改善的葡萄糖和脂類代謝和體重的減少。患有代謝綜合征的患者必須滿足以下5個標準中的三個:高血壓大于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖大于40’’(男性)或35’’(女性)腰圍，和血液脂質變化，通過以下確定:甘油三酯的增加大于150mg/dl或降低的HDL膽固醇小于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)。因此，在滿足條件的代謝綜合征患者中通過活化AMPK可達到的組合效果將增加該靶點的意義。[0006]已報道降低血壓為AMPK活化的結果(Buhl，E.S等，Long-term AICARadministration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in ratsdisplaying feature of the insulin resistance syndrome.Diabetes51:2199 (2002))，因此活化AMPK可能對高血壓具有有益效果。通過一些或全部上述效果，剌激AMPK可減少心血管疾病(例如M1、中風)的發生率。增加的脂肪酸合成為許多腫瘤細胞的特征，因此通過活化AMPK減少脂肪酸合成可用作一種癌癥治療(Huang X.等，Important roleof the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN—deficient mice.Biochem J.412:211 (2008))。AMPK也可認為是代謝腫瘤抑制劑，且AMPK活化劑在一般的癌癥治療中可能有幫助(Luo Z.等,AMPK as a metabolic tumor suppressor:control ofmetabolism and cell growth.Future Oncol.6:457 (2010))。使用已知的 AMPK 活化劑如二甲雙胍、AICAR或A-769662的藥理學活化LKBl/AMPK/mTOR軸在大多數研究中誘導癌細胞生長的顯著抑制，證實LKB1/AMPK的腫瘤抑制功能的增強對于實體瘤(如乳腺癌或前列腺癌)和血液癌癥(如急性骨髓性白血病或慢性髓細胞性白血病)都是有價值的治療策略(Green A.S.等,LKBl/AMPK/mTORsignaling pathway in hematological malignancies:From metabolism to cancer cell biology.Cell CyclelO:2115 (2011).Micic D.等，Metformin:Its emerging role in oncology.HormoneslO: 5 (2011))。AMPK 與多種腫瘤抑制劑的關聯表明使用AMPK活化劑的該途徑的治療操作確保了在患有癌癥如Peutz -Jeghers綜合征(一種主要遺傳的癌癥-遺傳素因綜合征，其中全部報告的病例中至少80%由滅活編碼LKBl的基因(染色體19pl3.3) (AMPK上游激酶)的突變引起)的患者中的進一步研究(Shackelford D.B.；Shaw R.J.The LKBl - AMPK pathway !metabolism andgrowth control in tumour suppression.Nature Rev.Cancer2009, 9:563(2009).CarlingD.LKBl:a sweet side to Peutz - Jeghers syndrome?TRENDS in Molecular Medicinel2:144(2006))。
[0007]已顯示剌激AMPK能剌激從星形細胞產生酮體(Blazquez，C等，TheAMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone bodyproduction by astrocytes.J.Neurochem.73:1674 (1999))，且因此可成為治療腦缺血性事件的策略。已顯示剌激AMPK在小鼠模型中改善認知和神經退行性疾病(Dagon Y.等，Nutritional status, cognition, and survival:a new role for leptin and AMPkinase.J.Biol.Chem.280:42142 (2005)) ?已顯示剌激 AMPK 能剌激解偶聯蛋白 3 (UCP3)在骨豁肌中的表達(Zhou，M 等，UCP-3expression in skeletal muscle:effects ofexercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279:E622 (2000))，因此可作為防止被活性氧物質損害的途徑。已顯示內皮NO合酶(eNOS)通過 AMPK 介導的憐酸化激活(Chen, Ζ.-P.，等，AMP-activated protein kinasephosphorylation of endothelial NO synthase.FEBS Letters443:285 (1999))，因此AMPK活化可用于改善局部循環系統。也已描述AMPK通過磷酸化直接影響PGC-1a活性，然后調節線粒體生物發生(Jager S，等，AMP-activated protein kinase (AMPK) actionin skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-lalpha.Proc Natl AcadScil04:12017(2007))o然后AMPK活化可作為治療線粒體疾病(例如肌少癥和一些線粒體罕見疾病)的途徑。最近，多份報告描述了 AMPK活化對病毒感染的有益效果。盡管發現病毒感染在感染的細胞或組織中減少AMPK活性，但AMPK活化被建議作為抗病毒治療(MankouriJ.等，Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulationmediated by inhibition of AMP-activated protein kinase, Proc Natl Acad Sci107:11549(2010))。
[0008]AMPK活化劑的使用可能代表一種策略以保護心臟和其它實體器官對抗心肌缺血，因為其已使用 A-769662 (Kim A.S.等，A small molecule AMPK activator protects theheart against ischemia - reperfusion injury.J.Mol.Cell.Cardiology51:24 (2011))或二甲雙狐(Yin M.等，Metformin improves cardiac function in a non-diabetic ratmodel of2post_MI heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol301:H459(2011))證實。
【發明內容】
[0009]本發明提供式(I)化合物或其鹽
[0010]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其鹽
2.根據權利要求1的式(I)化合物或其鹽，其中R1表示任選被獨立地選自以下的基團取代的 5-元雜芳基:-ch3、-och3、-oh、-ch2oh、-cf3、-ocf3、-cn、-co2h、-ch2co2h、-conh2、-nH2和鹵素。
3.根據權利要求1或權利要求2的式(I)化合物或其鹽，其中R1表示任選被一個或多個選自以下的基團取代的5-元雜芳基:甲基、氯、溴、CO2H和甲氧基。
4.根據權利要求1至3任一項的式⑴化合物或其鹽，其中R3表示
5.根據權利要求1至4任一項的式(I)化合物或其鹽，其中R3表示
6. 式（A）化合物或其鹽
7.根據權利要求1的式(I)化合物或其鹽，其選自實施例1-196。
8.根據權利要求1至7任一項的式(I)化合物或其鹽，其中所述鹽為藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
10.根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療由AMPK活化介導的疾病或病癥的藥物中的用途，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異p惡’唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羥基-6-(3’_甲氧基-[1，1’-聯苯]-4-基)-3-(1!1-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
11.根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途:1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、血脂障礙、線粒體疾病、肌少癥、肥胖癥、高血壓、腦缺血、認知缺陷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、費里德賴希共濟失調、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、神經炎癥、炎性疼痛、神經性疼痛、癲癇、病毒感染(HIV、巨細胞病毒感染或丙型肝炎)，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異喝〗唑_3_基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羥基-6-(3’-甲氧基-[1，I’-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
12.根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療由AMPK活化介導的疾病或病癥，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異#唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羥基-6- (3’ -甲氧基-[1，1'-聯苯]-4-基)-3-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
13.根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療I型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、血脂障礙、線粒體疾病、肌少癥、肥胖癥、高血壓、腦缺血、認知缺陷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、費里德賴希共濟失調、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、神經炎癥、炎性疼痛、神經性疼痛、癲癇、病毒感染(HIV、巨細胞病毒感染或丙型肝炎)或癌癥，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3- (3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異@惡唑-3-基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羥基-6-(3’_甲氧基-[1，1'-聯苯]-4-基)-3-(1!1-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
14.一種治療由AMPK活化介導的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要的受治療者給藥治療有效量的根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異喝唑_3_基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6- (4- ( 二甲基氨基)苯基)-3- (2，5- 二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2 (IH)-酮或7-氯-4-羥基-6-(3’-甲氧基-[1，I’-聯苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
15.一種治療I型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、血脂障礙、線粒體疾病、肌少癥、肥胖癥、高血壓、腦缺血、認知缺陷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、費里德賴希共濟失調、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、神經炎癥、炎性疼痛、神經性疼痛、癲癇、病毒感染(HIV、巨細胞病毒感染或丙型肝炎)或癌癥的方法，該方法包括向需要的受治療者給藥治療有效量的根據權利要求8的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，條件是該化合物不是7-氯-4-羥基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-4-羥基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2 (IH)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-4-羥基-3-(5-甲基異 < 唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-( 二甲基氨基)苯基)-3-(2, 5-二甲基噻唑-4-基)-4-羥基喹啉-2(1H)-酮或7-氯-4-羥基-6-(3’_甲氧基-[1，I’-聯苯]-4-基)-3- (1H-吡唑-`1-基)喹啉-2 (IH)-酮。
【文檔編號】C07D417/14GK103517896SQ201280022021
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年3月5日 優先權日:2011年3月7日
【發明者】A.C-M.道甘, Y.拉莫特, O.米爾格特 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司