氟馬西尼絡合物、包含該絡合物的組合物及其用途

氟馬西尼絡合物、包含該絡合物的組合物及其用途
【專利摘要】本發明提供了氟馬西尼的可溶性絡合物、用于制備其的方法、包含所述絡合物的藥物組合物以及所述組合物用于減輕或消除各種類型的睡眠過度、困倦、與睡眠/鎮靜藥物施用、醇中毒或肝性腦病相關的殘留作用的用途。本發明部分基于氟馬西尼絡合物比單獨的氟馬西尼更可溶的意外發現。
【專利說明】氟馬西尼絡合物、包含該絡合物的組合物及其用途
發明領域
[0001]本發明提供了氟馬西尼的可溶性絡合物、用于制備其的方法、包含其的藥物組合物及所述組合物用于減輕或消除各種類型睡眠過度、困倦、與睡眠/催眠藥物的施用、鎮靜、醇中毒和肝性腦病相關的殘留作用的用途。
[0002]發明背景
[0003]最初在US 4，316，839中公開了氟馬西尼(化學名為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[l，5-a] [1,4]苯并二氮卓_3_甲酸乙酯)，其也被稱為Ro 15-1788、AnexateTM、LanexatTM、Mazicon?和 Romazicon?。氣馬西尼是對 GABAa/ 苯并二氣卓受:體絡合物，苯并二氮卓的特異性結合位點，具有高親和力的咪唑并苯并二氮卓。因為氟馬西尼是苯并二氮卓的競爭性抑制劑，因此它被用于治療程序或診斷程序后逆轉苯并二氮卓誘導的鎮靜和麻醉(例如WO 2009/114740)。還已知氟馬西尼逆轉了非苯并二氮卓藥物，如咪唑并吡唆催眠唑批坦(例如Patat等人,Clin Pharmacol Ther., 1994, 56 (4):430-6)的作用。氟馬西尼聯合羥嗪和加巴噴丁被用于治療興奮劑成癮(甲基苯丙胺)(Bond AJ, 1998,CNS Drugs,9(1):41_57)。氟馬西尼在治療肝性腦病(Als-Nielsen B 等人 Cochrane Database ofSystematic Reviews 2004，2期.Art.號:CD002798.DO1: 10.1002/14651858.CD002798.版2)方面也是有效的。通過液體制劑中氟馬西尼的靜脈內給藥來實現上述治療作用。
[0004]目前氟馬西尼(Romazicon?)的液體制劑被批準用于逆轉苯并二氮卓的鎮靜作用。由于氟馬西尼的有限溶解度，Romazicon?液體制劑僅含有0.01%氟馬西尼。難溶性經常與低藥物吸收和低生物利用度相關，并限制可在藥物組合物中施用的藥物的量。
[0005]已知助溶劑(hydrotope)，如煙酰胺，用于與不溶性化合物絡合以便提高它們的溶解度的用途，例如US 6，087，353。
`[0006]對配制高度可溶的且從而適用于制備高濃氟馬西尼制劑的氟馬西尼衍生物仍然存在未滿足的需求。
[0007]發明概述
[0008]本發明針對藥學上可接受的、包含氟馬西尼和絡合劑的氟馬西尼的絡合物。本發明的氟馬西尼絡合物是高度可溶的，同時保持氟馬西尼已知的治療活性，即改善或抑制任何類型的睡眠過度和困倦，包括與GABA過度活化相關的內源性睡眠過度或外因性睡眠過度，例如與睡眠/催眠藥物給藥和改善或抑制醇中毒、或治療肝性腦病或與GABA相關的鎮靜或催眠相關的任何其他疾病相關的殘留睡眠過度(residual hypersomnia)。具有顯著較高的氟馬西尼的溶解度，本發明的氟馬西尼絡合物較目前在本領域已知的氟馬西尼組合物提供了明顯優點。此外，本發明的氟馬西尼絡合物對制備適合于自我給藥，如舌下給藥的制劑是有優勢的，從而避免牽涉專業看管者和準許進入健康中心的需求。
[0009]本發明部分基于氟馬西尼絡合物比單獨的氟馬西尼更可溶的意外發現。因此，這些化合物適用于制備氟馬西尼的高濃藥物組合物。這使能夠施用比現在可得到的劑量更高劑量的氟馬西尼(每體積)。通常，呈本發明的氟馬西尼絡合物形式的氟馬西尼的濃度是在約0.4%到2%的范圍內。此濃度比市售制劑中氟馬西尼的濃度高的多。實際上，本發明的藥物組合物中氟馬西尼的濃度比市售制劑中氟馬西尼的濃度高了超過兩個數量級。考慮到批準用于氟馬西尼溶液(例如，Romazicon ?)的最大推薦日劑量(該劑量是3mg)高濃氟馬西尼組合物是特別有優勢的。因為商品化溶液中氟馬西尼的濃度僅是0.01%,3mg的劑量需要施用30ml高的大體積的氟馬西尼。本發明通過提供可以以較低體積施用且因此改善患者依從性的濃制劑來克服此缺陷。施用氟馬西尼的高濃制劑還使應用更多遞送途徑，特別是舌下、粘膜下層、肌內、透皮或任何腸胃外給藥途徑成為可能。
[0010]本發明的制劑的舌下給藥具有特殊優點。除了易于給藥，舌下途徑繞過了首先肝代謝，吸收氟馬西尼是立即的，從而可實現對治療的快速響應。
[0011]盡管是高濃的，但本發明的制劑是穩定的且在儲存期間不發生沉淀。本發明的制劑的穩定性使它們適合于長期儲存。
[0012]根據第一方面，本發明提供了 8-氟-5，6- 二氫-5-甲基-6-氧代_4H_咪唑并[1, 5-a] [1, 4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯(氟馬西尼)或其鹽和絡合劑或其衍生物的絡合物，條件是所述絡合劑不是環糊精或葡甲胺。
[0013]根據另一個方面，本發明提供了 8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1, 5-a] [1, 4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯(氟馬西尼)或其鹽與芳香族堆疊絡合劑的絡合物。
[0014]根據另一個實施方案，堆疊絡合劑選自由下列組成的組:苯甲酸、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鹽、水楊酸、水楊酸鹽、煙酰胺、煙酸、煙酸鹽、龍膽酸、龍膽酸鹽、乙醇酰胺(ethano I ami de )、甲苯甲酸(鄰位、間位或對位)、甲苯甲酸鹽(鄰位、間位或對位)、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鹽、丁基一甘醇硫酸鹽(buty Imonoglyco I sulfate)和間苯二酌.。
[0015]根據又一個實施方案，堆疊絡合劑選自由下列組成的組:苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鉀、水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸鉀、煙酰胺、煙酸、煙酸鈉、煙酸鉀、龍膽酸、龍膽酸鈉、龍膽酸鉀、乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、甲苯甲酸、甲苯甲酸鉀、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鉀、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鉀、丁基一甘醇硫酸鈉、丁基一甘醇硫酸鉀和間苯二酚。
[0016]根據又一個實施方案，堆疊絡合劑選自由下列組成的組:苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、煙酸鈉、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉和間苯二酚。
[0017]應當注意，本發明的氟馬西尼絡合物的絡合劑可以是在本領域已知的環糊精以外的任何絡合劑。然而，本發明預期包含本發明的氟馬西尼絡合物和作為額外賦形劑的環糊精的組合物。
[0018]根據一個實施方案，絡合劑是煙酰胺或其衍生物。根據又一個實施方案，煙酰胺衍生物選自由下列組成的組:2_氨基-煙酰胺衍生物、5-苯基-煙酰胺衍生物和6-取代的煙酰胺衍生物。
[0019]根據又一個實施方案，絡合劑:氟馬西尼比例是在1:1到2:1的范圍內。
[0020]根據另一個方面，本發明提供了氟馬西尼煙酰胺堆疊絡合物。
[0021]根據又一個方面，本發明提供了包含氟馬西尼絡合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0022]根據又一個實施方案，藥物組合物呈選自由下列組成的組的形式:丸劑、片劑、錠齊?、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液劑、糖漿齊?、乳化混懸劑錠劑栓劑、注射用溶液或輸注用溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧齊?、透皮治療系統、鼻腔噴霧劑、口腔噴霧劑、氣霧劑混合物、微囊劑、植入物、桿狀物(rod)和硬膏劑。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0023]根據又一個實施方案，藥物組合物呈選自由下列組成的組的形式:立即釋放、延釋、脈沖釋放、持續釋放和重復釋放。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0024]根據又一個實施方案，組合物呈固體劑型。根據又一個實施方案，組合物適合于口服給藥。
[0025]根據又一個實施方案，藥物組合物中氟馬西尼的濃度是在約0.4%w/w到2%w/w的范圍內。根據又一個實施方案，氟馬西尼的濃度是在約0.5%w/w到1.8%w/w的范圍內。根據某些實施方案，氟馬西尼的濃度是在約0.6%w/w到1.5%w/w的范圍內。
[0026]根據又一個實施方案，藥物組合物包含作為活性成分的氟馬西尼絡合物和選自醇、二醇及其組合的增溶劑。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0027]根據又一個實施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1。根據又一個實施方案，醇:二醇比例是在1.5:1到5:1的范圍內。
[0028]根據又一個實施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中增溶劑的濃度是至少40%。根據又一個實施方案，增溶劑包含醇和二醇的組合，其中增溶劑的濃度是在40%到60%的范圍內。根據又一個實施方案，增溶劑包含乙醇和丙二醇。
[0029]根據又一個實施方案，藥物組合物還包含緩沖劑。
[0030]根據又一個實 施方案，藥物組合物還包含選自由下列組成的組的至少一種劑:滲透促進劑、表面活性劑和環糊精，作為包合絡合劑(inclusion complexing agent)。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0031]根據又一個實施方案，環糊精是羥丙基環糊精(HP⑶)。環糊精優選地在具有從約3到約6的pH的緩沖液中配制。在一個特定的實施方案中，環糊精(例如HPCD)在具有約4的pH的檸檬酸緩沖液中配制。
[0032]根據又一個實施方案，防腐劑選自由醇、羥苯丙酯、羥苯甲酯及其組合組成的組。在一個實施方案中，防腐劑是芐醇。在另一個實施方案中，防腐劑是羥苯丙酯和羥苯甲酯的組合。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0033]根據又一個實施方案，滲透促進劑是薄荷醇。
[0034]根據又一個實施方案，緩沖劑選自由下列組成的組:檸檬酸緩沖液、氯化鈉及其組合。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0035]根據又一個實施方案，表面活性劑是陽離子表面活性劑。根據又一個實施方案，表面活性劑是苯扎氯銨。
[0036]根據又一個方面，本發明提供了用于治療與劑結合到GABA受體上相關的疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0037]根據一個實施方案，治療與劑結合到GABA受體上相關的疾病或紊亂包括逆轉由劑結合到Y-氨基丁酸受體上引起的作用。
[0038]根據另一個實施方案，劑是其結合到GABA受體上引起鎮靜的苯并二氮卓、非苯并二氮卓。
[0039]根據又一個方面，本發明提供了用于治療疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物，其中所述疾病或紊亂選自由下列組成的組:過度嗜睡、醇中毒和肝性腦病。
[0040]根據又一個方面，本發明提供了用于治療過度嗜睡的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含作為活性成分的氟馬西尼絡合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0041]根據一個實施方案，過度嗜睡選自由下列組成的組:與睡眠過度相關的過度嗜睡；與困倦相關的過度嗜睡；與過度劑量的睡眠藥物相關的癥狀；與通過睡眠藥物誘導的鎮靜和麻醉相關的過度嗜睡；與睡眠藥物成癮相關的過度嗜睡；與興奮劑成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、精神分裂癥、特別地，與過度嗜睡相關的精神分裂癥、睡眠藥物的回彈作用(rebound effect)、通過睡眠藥物誘導的平衡障礙相關的過度嗜睡,或其任意組合。
[0042]根據另一個實施方案，通過醇中毒來引起過度嗜睡。
[0043]根據又一個實施方案，興奮劑是甲基苯丙胺。根據又一個實施方案，治療與興奮劑成癮相關的過度嗜睡還包括施用與羥嗪和加巴噴丁組合的氟馬西尼絡合物，或與羥嗪和加巴噴丁組合的包含所述氟馬西尼絡合物的藥物組合物。
[0044]根據又一個實施方案，睡眠藥物選自由苯并二氮卓、苯并二氮卓調節因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、抗組胺劑和草藥產品組成的組。
[0045]根據又一個實施方案，睡眠藥物是鎮靜/催眠藥物。
[0046]根據又一個實施方案，睡眠藥物是苯并二氮卓鎮靜/催眠藥物。根據又一個實施方案，苯并二氮卓睡眠藥物選自由阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達西泮、咪達唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖組成的組。
[0047]根據又一個實施方案，治療過度嗜睡包括治療程序或診斷程序后，逆轉苯并二氮卓誘導的鎮靜和麻醉。
[0048]根據又一個實施方案，睡眠藥物是非苯并二氮卓鎮靜/催眠藥物。根據又一個實施方案，非苯并二氮卓睡眠藥物選自由阿哌普隆(adipiplon) (NG-2-73)、阿戈美拉汀、阿莫倫特(almoxerant) (ACT-078573)、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林(SR46349)、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林(EMD 281014)、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動劑如VEC-162和Η)-6735、胞壁酰二肽、雷美替胺、促睡眠物質、尿甙、氟利色林(M-100907)、扎來普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125, ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863 和 EVT-201 組成的組。
[0049]根據又一個方面，本發明提供了用于治療醇中毒的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含本發明的氟馬西尼絡合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0050]根據另一個實施方案，通過逆轉醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響和/或改善醇消耗后的行為中的任何一種或多種來治療通過醇中毒引起的過度嗜睡。[0051]根據又一個方面，本發明提供了用于治療肝性腦病的方法，該方法包括給需要其的受治療者施用本發明的氟馬西尼絡合物或包含所述氟馬西尼絡合物的藥物組合物。
[0052]根據另一個實施方案，給藥途徑選自由下列組成的組:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內、靜脈內(1.V.)、腹膜內(1.p.)、肌內(1.m.)、皮下(s.c.)或鞘內(1.t.)。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0053]根據又一個實施方案，本發明的方法還包括伴隨地或依次地共同施用包含氟馬西尼絡合物和覺醒促進劑(wakefulness promoting agent)的藥物組合物。根據又一個實施方案，覺醒促進劑選自由莫達非尼、阿莫達非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因、及其組合組成的組。
[0054]根據又一個方面，本發明提供了用于治療過度嗜睡或肝性腦病的氟馬西尼絡合物，該氟馬西尼絡合物包含氟馬西尼和絡合劑，條件是所述絡合劑不是環糊精或葡甲胺。
[0055]根據又一個方面，本發明提供了用于治療過度嗜睡或肝性腦病的氟馬西尼絡合物，該氟馬西尼的絡合物包含氟馬西尼和芳香族絡合劑，如，煙酰胺衍生物。
[0056]根據又一個方面，本發明提供了包含氟馬西尼絡合物作為活性成分的藥物組合物，用于治療過度嗜睡或肝性腦病。
[0057]本發明的其它目的、特征和優點將從下列描述變得清楚。
[0058]發明簡述
[0059]圖1是氟馬西尼鹽酸鹽的示意性表示。
[0060]圖2顯示稀釋劑中 0.6mg/ml煙酰胺溶液的色譜圖。
[0061]圖3顯示稀釋劑中40 μ g/ml氟馬西尼溶液的色譜圖。
[0062]圖4顯示稀釋劑中氟馬西尼煙酰胺絡合物的色譜圖。
[0063]圖5呈現在逆轉地西泮誘導的鎮靜-催眠效應的研究中大鼠的體重分布(IF-治療和2F-安慰劑)。
[0064]圖6顯示治療后大鼠的睡眠時間(IF-治療和2F-安慰劑)。
[0065]發明詳述
[0066]本發明針對包含氟馬西尼和抗衡離子的藥學上可接受的氟馬西尼鹽。此外，本發明提供了包含氟馬西尼與堆疊絡合劑，如芳香族絡合劑的藥學上可接受的氟馬西尼絡合物，其中絡合劑不是葡甲胺和環糊精。
[0067]如本文所用，“藥學上可接受的鹽”指的是所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸式鹽或堿式鹽來修飾母體化合物的衍生物。藥學上可接受的鹽的實例包括，但不限于，堿性殘基(例如胺類及類似物)的無機酸鹽或有機酸鹽。藥學上可接受的鹽包括例如從有機酸或無機酸，如礦物酸(例如HCl)和煙酸，形成的母體化合物的常規無毒鹽。常規無毒鹽包括源自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及從有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
[0068]根據特定的實施方案，本發明的鹽是氟馬西尼的酸加成鹽。根據一些實施方案，本發明的鹽是酸加成鹽氟馬西尼HCl以外的氟馬西尼的酸加成鹽。
[0069]例如可通過混合本發明的化合物溶液與藥學上可接受的酸，如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和苯甲酸的溶液來形成酸加成鹽。
[0070]術語“酸式鹽”和“酸加成鹽”是同義詞且指的是通過部分中和質子酸、二質子酸或多質子酸形成的一類鹽。在二質子酸或多質子酸中，因為母體酸僅被部分中和，所以保留了一個或多個可替換的質子。酸式鹽化合物可用作酸或用作堿:添加合適的強酸將恢復質子，而添加合適的強堿將去除質子。酸式鹽溶液的PH將取決于相關的平衡常數和任何添加的堿或酸的量。
[0071]根據一些實施方案，本發明的氟馬西尼絡合物包含氟馬西尼和絡合劑，其中絡合劑優選是助溶劑，除了環糊精或葡甲胺，優選芳香族堆疊絡合劑。
[0072]如本文所用的術語“助溶劑”，指的是能夠打開與疏水(親脂)和其它分子相關的水結構的化合物。這些化合物可用于提高難溶性物質的水溶解度。助溶劑的非限定性實例包括苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、煙酸鈉、尿素、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉、間苯二酚等。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0073]如本文所用，術語“堆疊絡合劑”指的是由堆疊在使用其形成絡合物的化合物的上面和下面的絡合劑的平面層組成的分層結構的絡合劑。該結構特別適用于絡合具有相對平面的構型的不溶性分子，如氟馬西尼。優選地，堆疊絡合劑也具有相對平面的構型。優選的堆疊絡合劑包括煙酰胺和煙酰胺衍生物。
[0074]如本文所用的術語“煙酰胺衍生物”意指包括能夠形成含有與不絡合的氟馬西尼相比具有改進的溶解度的氟馬西尼絡合物的煙酰胺的任何衍生物。可接受的煙酰胺衍生物包括，但不限于，在美國專利號 7, 056，934 和 7，153，870 ；W0 2008/071665 ；Kuramochia 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13 期(12), 2005,4022-4036 ;Fonti 等人，NuclMed Biol.，1999，26 (6):681-6等等中公開的任一種或多種煙酰胺衍生物。煙酰胺衍生物的另外的非限制性實例包括2-氨基-煙酰胺衍生物、5-苯基-煙酰胺衍生物和6-取代的煙酰胺衍生物。
`[0075]可通過在合適的媒介物中混合適當比例的溶劑衍生的組分和助溶劑或其混合物來實現本質上是非共價的絡合物形成，該媒介物可以是水溶液、有機溶液或兩者的組合。可添加額外的賦形劑，如表面活性劑、多元醇、二糖以促進絡合或協助分散性。可通過本領域中已知的任何工藝(共沉淀并干燥、液體媒介物的蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥等)將所得的絡合物作為干粉分離。如果需要，可通過任何本領域中已知的標準技術來降低粒子大小。可以使用所得的助溶劑絡合物而沒有進一步修飾，或可根據需要將其混合成各種其它制劑或媒介物。
[0076]在特定的實施方案中，本發明的氟馬西尼堆疊絡合物是氟馬西尼煙酰胺絡合物。也被稱為尼克酰胺和煙酸酰胺的煙酰胺是煙酸(維生素B3/尼亞新)的胺化物，且還被稱為3-吡啶甲酰胺、煙酸酰胺和維生素PP。
[0077]在過去幾年中，已經提供了煙酰胺在高劑量下用于各種治療應用。為了管理目的，將煙酰胺歸類為食品添加劑而不是藥物，該類確實需要新藥物和療法需要的安全評價。總的來說，且如下文中所詳述的，認為煙酰胺是安全的。煙酰胺的治療指數是寬的，但在非常高的劑量(即特大劑量)下，在動物和人類中已經報道了可逆的肝毒性。在用于糖尿病預防的劑量下可稀少地發生肝酶的輕微異常。從動物研究中不存在致畸性的證據，且在人類中不存在致腫瘤性的證據。在大鼠中顯示了生長抑制但在兒童中的生長不受影響。此外，已經報道了歸因于煙酰胺的輕微程度的胰島素抵抗。高劑量煙酰胺，即超過3g/天，應被視為在成人劑量下具有毒性潛在性的藥物且應阻止無監督使用。
[0078]本發明的堆疊絡合物中氟馬西尼:煙酰胺的比例是在1:1到1:2的范圍內。在某些實施方案中，在本發明的絡合物中氟馬西尼:煙酰胺的比例是約1:1.5。該比例增加了氟馬西尼的溶解度如此以致獲得了包含具有極好的溶解度的約1%氟馬西尼的制劑。在這樣的制劑中煙酰胺的量是約1.5%。因此，例如，包含3mg氟馬西尼的藥物組合物相當于4.5mg煙酰胺，3mg是允許用于氟馬西尼的大約最大日劑量。4.5mg煙酰胺的量比3克(其中對于煙酰胺，3克被認為是高劑量且可能有毒)低約670倍。
[0079]煙酰胺的微小毒性使其較其它絡合劑有優勢。例如，發現通過包合的方式增加難溶性化合物的溶解度的環糊精(絡合劑的另一個家族)在相對低濃度下有毒，盡管各種環糊精衍生物的細胞毒性之間存在顯著差異。
[0080]例如，溶解的紫杉醇(如Taxol ?)(—種難溶性藥物)的量隨環糊精的濃度增加。然而，發現在本研究中檢測的一些環糊精在具有2g/kg體重的最大耐受:劑量的小鼠中有毒，2g/kg體重是以10mg/kg施用紫杉醇所需的環糊精的量。允許以較高劑量施用紫杉醇的其它環糊精還具有25mg藥物/kg的最大耐受劑量。
[0081]歸因于本發明的氟馬西尼-煙酰胺絡合物的另一個優點是長保質期。如下文中所例證的，在室溫下幾天、幾周和幾個月的存儲期間，且甚至是在較高溫度下，本發明的氟馬西尼絡合物具有突出的穩定性。
[0082]不受任何理論或機制約束，值得注意的是，環糊精和煙酰胺通過不同的絡合機制增加溶解度。已經表明，具有疏水(‘客體’)物質的煙酰胺絡合物是由煙酰胺和客體物質的堆疊制成的，由此煙酰胺的一個或多個‘片’被堆疊在疏水物質的上面和下面。顯然，堆疊形成依賴于絡合物成員的3D構型 。因為煙酰胺基本上是平面的，用于形成堆疊絡合物，因此通常其要求疏水客體物質也將是平面的。通過環糊精的絡合物形成是通過包合的方式來執行。環糊精形成具有內部疏水核心和外部親水核心的腔，在核心中腔捕獲了疏水物質。所得的絡合物主要在水溶性方面顯示了改良的物理特性和化學特性。環糊精是具有水合外表面的相對大的分子(分子量在近1000到超過1500的范圍內變化)，且在正常條件下，環糊精分子將只能以相當大的難度穿過生物膜。
[0083]本發明還提供了包含氟馬西尼鹽或絡合物作為藥物活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
[0084]根據本發明的藥物組合物優選地包含一種或多種藥學上可接受的載體和活性組分。術語“載體”指的是使用其施用治療的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或媒介物。藥物組合物中的載體可包括粘合劑，如微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮(聚維酮(polyvidone)或聚維酮(povidone))、西黃蓍膠、明膠、淀粉、乳糖或乳糖一水合物；崩解劑，如海藻酸、玉米淀粉等；潤滑劑或表面活性劑，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；和/或芳香劑，如薄荷、水楊酸甲酯、或橙香精。載體的更多實例包括，但不限于，生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蘧酸異丙酯等。對于局部給藥，可將本發明的化合物配制成軟膏或霜劑的形式。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0085]載體必須是“可接受的”，其含義是與組合物的其它成分相容且對其接受者無害。[0086]包含本發明的氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡合物作為活性成分的藥物組合物，還可包含環糊精、至少一種增溶劑、至少一種滲透促進劑和至少一種防腐劑。藥物組合物還可包含額外的賦形劑，如芳香劑等等。[0087]增溶劑優選是極性溶劑，如直鏈構型或支鏈構型(例如，Cl到CS醇)的一元醇或多元醇。非限制性實例包括:甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇以及任何前述的任何幾何異構體、對映異構體和非對映異構體。其它合適的極性溶劑包括二醇如乙二醇、丙二醇及其具有400和1000之間的分子量的聚合物。每種可能代表本發明的單獨實施方案。在一個特定的實施方案中，增溶劑是乙醇和丙二醇的組合。
[0088]優選增溶劑包括醇、二醇及其組合。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0089]根據一些實施方案，本發明的組合物中的增溶劑包括醇和二醇的組合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1，或在1.5:1到5:1的范圍內。優選地呈醇和二醇組合的形式的增溶劑，可以是本發明的藥物組合物的總重量的至少40%，或在40%到60%的范圍內。
[0090]如本文所用的詞語“環糊精”意指α-環糊精、環糊精或Y-環糊精或其衍生物。用于本發明制劑中的合適的環糊精衍生物包括，但不限于上面所列的環糊精，例如α-環糊精、環糊精和Y-環糊精的羥丙基衍生物、磺烷基醚環糊精如磺丁基醚環糊精、烷基化環糊精如無規甲基化環糊精以及各種支鏈環糊精如葡糖基環糊精、麥芽糖基β-環糊精。其它環糊精在美國專利公開US 2004/0186075中描述，在此通過引用將其內容全部并入。
[0091]在一個目前優選的實施方案中，環糊精是羥丙基β環糊精(HP⑶)。優選在從約3到約6的pH的緩沖液中配制環糊精。在一個特定的實施方案，在具有約4的pH的檸檬酸緩沖液中配制環糊精(HPCD )。
[0092]本發明的制劑的環糊精組分可以基于本發明的制劑的從約10%w/w到約95%w/w,例如從約30%w/w到約80%w/w、從約30%w/w到約75%w/w、或約60%w/w的量存在。普遍認識到，環糊精通過將疏水藥物分子保持在溶液中并將它們遞送到生物膜，例如皮膚、粘膜或眼角膜的表面上而用作實際的載體，在那里它們分開進入膜。相對親脂性的膜對疏水環糊精分子具有低的親和力且從而它們留在水膜外部，例如水媒介物系統、唾液或淚液。常規的透皮滲透促進劑，如醇和脂肪酸，破壞了生物屏障的脂質層。另一方面，通過在生物屏障的表面上增加藥物利用率，環糊精可用作滲透促進劑。
[0093]可通過壓縮或模制來獲得適合于口服給藥的治療制劑，例如片劑和丸劑，任選地使用一種或多種輔助成分。可通過混合組分并在合適的裝置中將該混合物壓縮成具有合適大小的片劑來制備壓縮片劑。混合前，可將泛喹酮與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或崩解劑混合，并可將其它任選地存在的成分與稀釋劑、潤滑劑和/或表面活性劑混合。片劑可以是包衣的或未包衣的。未包衣片劑可有壓痕。包衣片劑可包覆有糖、紫膠、薄膜或其它腸溶包覆劑。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0094]適合于腸胃外給藥的治療制劑包含活性組分的無菌溶液或活性組分的懸浮液。可使用水性載體或油性載體。這樣的藥物載體可以是無菌液體，如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用于腸胃外給藥的制劑還包括包含氟馬西尼和任選的另外的活性組分的凍干粉，其通過溶解于藥學上可接受的、溶解所述活性組分的載體，例如羧甲基纖維素和十二烷基硫酸鹽的水溶液，來重構。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0095]當藥物組合物是膠囊時，它可包含液體載體，如脂肪油，例如可可脂。
[0096]另外的合適的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。這些組合物可以采取溶液、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋制劑等的形式。可將組合物配制成含有傳統粘合劑和載體如甘油三酯的栓劑。每種可能代表本發明的單獨實施方案。[0097]本發明的制劑還可包含滲透促進劑，如薄荷醇。可用于本發明的制劑的其它滲透促進劑包括，但不限于，陰離子表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉(sodium Iaurylsulphate)、十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulphate))、陽離子表面活性劑(例如棕櫚酰DL肉堿氯、西吡氯銨)、非離子表面活性劑(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯9-十二烷基醚、甘油單月桂酸酯、聚氧化烯、聚氧乙烯20十六烷基醚)、脂質(例如油酸)、膽汁鹽(例如甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉)、脫乙酰殼多糖或脫乙酰殼多糖衍生物、芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、檸檬醛或叔-茴香腦和相關化合物。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0098]本發明的制劑任選地還包含至少一種防腐劑。任何合適的防腐劑可存在于本發明的制劑中。防腐劑可以是任何藥學上可接受的防腐劑，例如甲基4-羥基苯甲酸鹽(羥苯甲酯)、乙基-4-羥基苯甲酸鹽(羥苯乙酯)、4_羥基苯甲酸丙鹽(羥苯丙酯)、芐醇、山梨酸、苯甲酸鈉、苯甲酸及其任意組合。每種可能代表本發明的單獨實施方案。
[0099]本發明的制劑任選地還以總組合物重量的0.05百分比和10百分比之間的量包含芳香劑。在一個實施方案中，芳香劑以總組合物重量的0.1百分比和2.5百分比之間的量存在。芳香劑優選地選自由合成薄荷油或天然薄荷油、留蘭香油、柑橘油、水果香精、甜味劑(蔗糖、阿司帕坦、糖精、Estevia等)及其混合物組成的組。薄荷醇也可用作芳香劑。
[0100]在又一個實施方案中，可在控釋系統中遞送治療化合物。本文所用的術語“控釋”指的是一種藥物劑型，在該藥物劑型中，活性成分的釋放被定時或改良為足以在一段較長的時期內維持期望的治療水平的速率。釋放可以是“緩釋”或“延釋”如此以致來自藥物劑型的活性成分的釋放不是劑型給藥后迅速地，而是給藥后被抑制或延遲。
[0101]在一個實施方案中，可使用泵。在另一個實施方案中，可使用聚合物材料。在又一個實施方案中，可將控釋系統放置在治療靶標的附近，即中樞神經系統，因此僅需要小部分的全身劑量。例如，在針對包含可溶脹的聚合物的控釋藥物遞送設備的美國專利號5，120, 548中討論了其它控釋系統。美國專利號5，073, 543也描述了包含通過神經節苷脂脂質體媒介物截留的營養因子的控釋制劑。美國專利號5，639，476公開了具有源自疏水丙烯酸類聚合物的水分散體的包覆的穩定的固體控釋制劑。還已知可生物降解的微粒用于控釋制劑中。美國專利號5，733，566描述了釋放抗寄生蟲藥組合物的聚合物微粒的用途。
[0102]可通過各種誘導因子，例如，pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物來刺激活性成分的控釋。
[0103]術語“組合物”、“制劑”和“劑型”在本文被互換使用以包含配制的藥劑，該藥劑包含一種或多種藥理活性藥物、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。組合物、制劑和劑型可被設計用于經由所有可能的給藥途徑給藥以達到期望的治療反應。所用的術語可以指給患者分配和施用的產品的物理形式，例如，膠囊劑或貼片。可選擇地或此外，所用的術語可以指給藥模式、遞送模式或藥物的釋放模式中的任何模式，例如透皮延釋制劑。
[0104]可通過在水溶性溶劑如生理鹽水和5%葡萄糖中或在水不溶性溶劑如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯和丙二醇中，溶解、懸浮或乳化將本發明的化合物配制成注射液。本發明的制劑可包含任何常規的添加劑如溶解劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑和防腐劑。
[0105]根據又一個方面，本發明提供了用于治療與劑結合到GABA受體上相關的疾病或紊亂的方法，該方法包括給需要其的患者施用包含選自氟馬西尼鹽和氟馬西尼絡合物的活性成分和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物預期用作用于GABA相關的鎮靜/催眠的解毒劑。
[0106]優選地，所述疾病或紊亂是過度嗜睡，所述劑是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，且所述作用是鎮靜。
[0107]如本文所用，術語“治療”大體上包括改善、緩解、減輕和預防受治療者的疾病、紊亂或失調的癥狀。
[0108]如本文所用，術語“施用”指的是通過不影響執行其預期功能的能力的任何方式給受治療者遞送藥物化合物。
[0109]本文使用術語“睡眠藥物”是關于用于誘導和/或維持睡眠的藥劑，尤其是被歸類為催眠/鎮靜的處方睡眠藥物。睡眠藥物可以是鎮靜藥物/催眠藥物、苯并二氮卓、苯并二氮卓調節因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、抗組胺劑和草藥產品。
[0110]合適的苯并二氮卓睡眠藥物包括阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達西泮、咪達唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。
[0111]合適的非苯并二氮卓睡眠藥物包括阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫倫特、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林(EMD 281014)、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動劑、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎來普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125、ACP-103、PD 200-390、HY10275、GW649863和 EVT-201ο
[0112]如本文所用，術語“有效量”指的是足以達到預期效果的藥物化合物的量。
[0113]根據一個實施方案，過度嗜睡選自由下列組成的組:與睡眠過度相關的過度嗜睡、與困倦相關的過度嗜睡、與過度劑量的睡眠藥物相關的癥狀、與醇中毒相關的過度嗜睡、與通過睡眠藥物誘導的鎮靜和麻醉相關的過度嗜睡、與睡眠藥物成癮相關的過度嗜睡、與興奮劑成癮、睡眠藥物的回彈作用、通過睡眠藥物誘導的平衡障礙相關的過度嗜睡或其任意組合。
[0114]根據某些實施方案，治療過度嗜睡包括治療程序或診斷程序后逆轉苯并二氮卓誘導的鎮靜和麻醉。
[0115]如本文所用，術語“睡眠過度”指的是慢性或過度嗜睡或反復發作的過度嗜睡，其特征在于由一個或多個幾乎每日晝行睡眠發作、過度小睡、異常延長睡眠時間間隔、感知的非恢復性睡眠、及在使從睡眠到清醒的過渡方面困難。睡眠過度可以是下列中的一種或多種:轉變工作睡眠紊亂；發作性睡病；阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸減弱綜合征；REM行為紊亂；額夜行張力失常；不安腿綜合征；夜行運動紊亂；克萊恩-萊文綜合癥；帕金森氏癥；阿爾茨海默氏癥、精神分裂癥、焦慮、精神分裂癥(尤其是與過度嗜睡相關的精神分裂癥)、過度嗜睡；睡眠過度；特發性睡眠過低；復發性睡眠過度；end0Zepine有關的復發性木僵和安非他命抗睡眠過度。
[0116]根據又一個實施方案，過度嗜睡經由醇中毒引起。
[0117]根據又一個方面，本發明的方法針對治療醇中毒。
[0118]術語“醇中毒”意指導致行為障礙的過度劑量的醇(例如乙醇)。當人消耗的醇的量超過了個體對醇的耐受并產生行為異常或生理異常時，認為人患有醇中毒。換句話說，人的精神能力和身體能力受損了。
[0119]在這方面，注意的是，術語醇指的是乙醇的通用術語，是通過許多糧食，最常用大麥、啤酒花和葡萄發酵產生的醇的特定類型。當被吞咽時，即使以小量，常用醇的其它類型，如甲醇(玻璃清潔劑中常見)、異丙醇(外用醇)和乙二醇(汽車防凍劑溶液)是劇毒的。乙醇產生中毒，因為當人越來越醉時，乙醇對以漸進順序引起這些障礙的大腦的各個區域產生抑制作用。醇消耗后醇中毒和/或性能受損的癥狀包括去抑制正常社交功能(例如過度說話)、失去記憶、混亂、失去方向感、運動不協調、漸進嗜睡、昏迷或最終死亡。
[0120]根據一個另一個實施方案，治療經由醇中毒引起的過度嗜睡選自由下列組成的組:逆轉醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響和改善醇消耗后的行為。
[0121 ] 根據又一個方面，本發明的方法針對使用氟馬西尼制劑治療肝性腦病。
[0122]本發明的方法，提供了肝性腦病的改進的治療。首先，本發明的藥物組合物適合于口服給藥、舌下給藥或透皮給藥。 其次，本發明的藥物組合物包含約0.4%到2%的高得多的濃度的氟馬西尼。此濃度比迄今已知的市售的氟馬西尼制劑中氟馬西尼的濃度高了兩個數量級。由此，本發明的藥物組合物和本發明的方法提供了有利的患者依從性。此外，本發明提供了用于遞送氟馬西尼的有吸引力的途徑(例如粘膜下層和透皮)從而避免對準許進入健康中心的需求。
[0123]不受任何理論或機制的束縛，經由粘膜下層途徑或舌下途徑或透皮途徑施用本發明的鹽和絡合物，繞過了首過通過效應(通過肝臟)。該機制可能在治療上述疾病或紊亂(催眠藥的殘留作用、鎮靜、肝性腦病等)方面賦予了重要的優點。肝性腦病指的是可使急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭復雜的復雜神經精神病學癥狀。它的特征在于心理狀態的變化，該心理狀態包括從改變的腦功能的輕微不易辨別的跡象、明顯的精神病和/或神經學癥狀到深度昏迷范圍的范圍廣泛的神經精神病學癥狀。因此，評價治功效果和治療結果的方法是高度可變的。大多數肝性腦病發生在患有常伴有自發性或醫源性門體分流的肝硬化的患者中。肝性腦病通常被認為是可逆的代謝性腦病。傳統上，對于尚未通過肝臟代謝的有毒產物的積累，肝性腦病一直被認為是次要的。已經提出了各種假說，例如，在血-腦屏障的通透性方面的改變、異常的神經遞質平衡、改變的腦代謝和增加的內源性苯并二氮卓樣化合物-Y -氨基丁酸(GABA)/苯并二氮卓假說的量。GABA是哺乳動物中主要的抑制性神經遞質，通過結合到還具有苯并二氮卓和巴比妥類的結合位點的被稱為GABA/苯并二氮卓絡合物的超分子絡合物上的受體上來發揮作用。通過結合到GABA/苯并二氮卓絡合物上，苯并二氮卓通過神經抑制引起鎮靜。已經表明肝功能衰竭導致結合到導致可發展為昏迷的神經抑制的GABA/苯并二氮卓絡合物上的物質的積累。因此，在治療肝性腦病希望逆轉與內源性苯并二氮卓的積累相關的神經精神病學癥狀方面已經評估了苯并二氮卓受體拮抗劑，氟馬西尼。[0124]如上面所詳述的，Als-Nielsen等人(同上)公開了經由靜脈輸注20ml生理鹽水溶液(0.005%)中的Img氟馬西尼經過3-5分鐘來施用的氟馬西尼用于治療肝性腦病的用途。Als-Nielsen報道，氟馬西尼對短期改善患有肝硬化的患者的肝性腦病和非常有用的預后具有顯著有益影響但對恢復或生存沒有顯著影響。
[0125]本發明的方法可與失眠癥治療方式結合被使用，并用于消除或減少與睡眠藥物給藥相關的殘留催眠效應。本發明對消除通過各種各樣的睡眠藥物誘導的過度嗜睡是有效的。這樣的睡眠藥物，包括苯并二氮卓藥物和被歸類為催眠/鎮靜的非苯并二藥物以及其它處方睡眠藥物和非處方睡眠藥物，該非處方睡眠藥物包括被歸類為5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)，及其它睡眠誘導劑，如抗組胺劑、褪黑激素和某些草藥產品的那些。應明確理解，可將特定的睡眠藥物歸類在上述類別中的不止一種中。
[0126]根據另一個實施方案，給藥途徑選自由下列組成的組:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內、靜脈內(1.V.)、腹膜內(1.p.)、肌內(1.m.)、皮下(s.c.)或鞘內(1.t.)。
[0127]對于口腔給藥，還可使用口腔片劑或舌下片劑。這些片劑通常是小的，平的和軟的，被設計成被放置在臉頰(即口腔內)的側面或被設計成被放置在舌頭下，以通過口腔粘膜直接被吸收以獲得全身效果。適和于口腔給藥的其它劑型是例如，在齒齦或舌上施用的口服軟片。
[0128]舌下噴霧劑還是用于以噴霧劑的形式遞送到舌下粘膜以獲得全身效果的口腔制齊?，該噴霧劑通常在噴霧致動器(spray actuator)中被提供，被設計成進入舌頭或嘴唇下的粘膜表面。
[0129]為了本發明的組合物的透皮遞送，還可以以貼片的形式提供組合物。用于透皮遞送的主要途徑包括使用化學滲透促進劑；物理促進劑，如超聲波、離子電滲療法、電穿孔、磁導入和顯微操作針；囊泡；粒子系統，如包括脂質體、類脂質體、傳遞體、微乳或固體脂質納米粒子的那些，如例如在 Rizwan等人Recent Pat Drug Deliv Formul., 2009, 3 (2):105-24中所描述的。
[0130]用于透皮遞送的合適的滲透促進劑包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸及其酯、醇、單酸甘油酯、二乙醇胺、N，N-二甲胺如亞麻酸、次亞麻醇、油酸、油醇、硬脂酸、硬脂醇、棕櫚酸、棕櫚醇、豆蘧酸、肉豆蘧醇、1-十二烷醇、2-十二烷醇、月桂酸、癸醇、癸酸、辛醇、辛酸、1-正十二烷基氮雜環庚烷-2-酮、辛酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、六亞甲基月桂酰胺、六亞甲基棕櫚酸酯、正辛醇、癸基甲基亞砜、二甲基亞砜、水楊酸及其衍生物、N，N- 二乙基-間-甲苯酰胺、1-取代阿扎環醇-2-酮、丙二醇、聚乙烯和乙二醇單月桂酸酯。可選擇與氟馬西尼相容并且具有透皮滲透促進活性的任何化合物。
[0131]用于氟馬西尼的透皮遞送的乳膏通常包括膠凝劑，例如，羥基甲基纖維素、羥丙基纖維素、西黃蓍膠、海藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯醇。[0132]例如通過直接觀察行為特性和生理特性，通過自我報告，和/或通過各種公知的電生理學方法和行為技巧方法來評估本文所描述的方法的功效。這樣的方法包括，例如，檢測腦電描記器(EEG)活動幅度和頻率模式，檢測肌電圖活動，及檢測在哺乳動物醒著或顯示覺醒的行為特性特征或生理特性特征的測量時期期間的時間量。
[0133]針對覺醒、警覺和行為的主觀測試和客觀測試，包括，例如，埃普沃思嗜睡量表(Johns MW(1991)Sle印 14(6):540 - 5)和斯坦福嗜睡量表(Hoddes 等人(1972)Psychophysiology9:150)。
[0134]使用本文所公開的方法前和使用本文所公開的方法后用于監測或評估受治療者的警覺/困倦水平的另外的方法可利用用于測量假定與警覺/困倦相關的眼睛狀態或關閉的各種設備，如在美國公開專利號5，689，241,5,682, 144和5，570, 698中所公開的。
[0135]根據本發明的氟馬西尼組合物還可與其它藥學上活性化合物的給藥結合使用。此外，根據本發明的藥物組合物還可包含其它藥學上活性化合物。
[0136]根據一些實施方案，本發明的方法還包括伴隨地或依次地共同施用包含本發明的氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡合物和覺醒促進劑的藥物組合物。根據一些實施方案，覺醒促進劑選自由莫達非尼、阿莫達非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因及其組合組成的組。
[0137]本發明還提供了包含充滿本發明的藥物組合物的一種成分或多種成分的一個容器或多個容器的藥物包或藥物試劑盒。任選地，與這樣的容器相關的是呈經由調節藥物或生物制品的生產、使用、銷售的政府機構所描述的形式的通知，該通知反映經由生產機構、使用機構或銷售機構批準人類施用。
[0138]呈現下列實施例以便更充分地說明本發明的某些實施方案。然而，它們決不應該被解釋為限制本發明的寬泛的范圍。本領域技術人員可容易地設計本文所公開的原理的許多變化和修改而不偏離本發明的范圍`。
實施例
[0139]實施例1.含有1%氟馬西尼的氟馬西尼鹽和氟馬西尼絡合物的制劑
[0140]含有1%呈氟馬西尼鹽或氟馬西尼絡合物的形式的氟馬西尼的制劑被呈現在下列表中。評估所有制劑的外觀而僅僅澄清溶液，即在其中沒有形成沉淀物(‘ppt’ )或輕微沉淀物(‘sl-ppt’ )或少量粒子(‘part’ )的澄清溶液,被測試pH值。
[0141]首先，包含作為絡合劑的煙酰胺和葡甲胺的組合物導致了澄清溶液。12小時后，在包含葡甲胺的制劑中形成沉淀。包含4.5%煙酰胺的制劑2號與包含1.5%煙酰胺的制劑I號(表1)相比，12小時后顯示了較少沉淀物(在表中被定名為“ppt”)。該結果表明，高的煙酰胺濃度可能是優選的，盡管為實現本發明創造不是必要的。用于舌下給藥的預期的制劑的適當的PH值是在4.0到9.0之間。包含煙酰胺的制劑的pH值滿足該要求(pH=5.0±0.2)。
[0142]表1.氟馬西尼-煙酰胺和氟馬西尼葡甲胺的制劑(%w/w)
[0143]
【權利要求】
1.一種8-氟-5，6- 二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5_a] [1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯或其鹽和絡合劑或其衍生物的藥學上可接受的絡合物，條件是所述絡合劑不是環糊精或葡甲胺。
2.如權利要求1所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑是芳族絡合劑
3.如權利要求1所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸、煙酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鹽、水楊酸、水楊酸鹽、龍膽酸、龍膽酸鹽、乙醇酰胺、甲苯甲酸(鄰位、間位或對位)、甲苯甲酸鹽(鄰位、間位或對位)、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鹽、丁基一甘醇硫酸鹽和間苯二酚。
4.如權利要求3所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸、煙酸鈉、煙酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、羥基苯甲酸、羥基苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鉀、水楊酸、水楊酸鈉、水楊酸鉀、龍膽酸、龍膽酸鈉、龍膽酸鉀、乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、甲苯甲酸、甲苯甲酸鉀、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鉀、鄰氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鉀、丁基一甘醇硫酸鈉、丁基一甘醇硫酸鉀和間苯二酚。
5.如權利要求3所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑選自由下列組成的組:煙酰胺、煙酸鈉、苯甲酸鈉、羥基苯甲酸鈉、水楊酸鈉、龍膽酸鈉、龍膽酸乙醇酰胺、甲苯甲酸鈉、氨基苯甲酸鈉、鄰氨基苯甲酸鈉、丁基一甘醇硫酸鈉和間苯二酚。
6.如權利要求3所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑是煙酰胺或其衍生物。
7.如權利要求4所述的藥學上可接受的絡合物，其中所述絡合劑:氟馬西尼比例是在1:1到2:1的范圍內。
8.如權利要求4所述的藥學上可接受的絡合物，所述絡合物是氟馬西尼煙酰胺絡合物。
9.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1到8中任一項所述的氟馬西尼絡合物和藥學上可接受的載體。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物呈選自由下列組成的組的形式:丸劑、片劑、錠劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液、油溶液劑、糖漿劑、乳化混懸劑錠劑栓劑、注射用溶液或輸注用溶液、軟膏劑、酊劑、乳膏、洗劑、散劑、噴霧劑、透皮治療系統、鼻腔噴霧劑、氣霧劑混合物、微囊劑、植入物、桿狀物和硬膏劑。
11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物呈選自由下列組成的組的形式:立即釋放、延釋、脈沖釋放、持續釋放和重復釋放。
12.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述氟馬西尼的濃度是在約0.4%w/w到2%w/w的范圍內。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述氟馬西尼的濃度是在約0.5%w/w到1.8%w/w的范圍內。
14.根據權利要求9所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自醇、二醇及其組合的增溶劑。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述增溶劑包含醇和二醇的組合，且其中所述醇:所述二醇比例是至少1.5:1。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其中所述醇:所述二醇比例是在1.5:1到5:1的范圍內。
17.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述增溶劑包含醇與二醇的組合，且其中所述增溶劑的濃度是至少為40%。
18.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中所述增溶劑的濃度是在40%到60%的范圍內。
19.根據權利要求14的藥物組合物，所述藥物組合物還包含緩沖劑。
20.根據權利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自由下列組成的組的至少一種劑:滲透促進劑、表面活性劑和環糊精。
21.根據權利要求14所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含選自由下列組成的組的防腐劑:芐醇、羥苯丙酯、羥苯甲酯及其組合。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述滲透促進劑是薄荷醇。
23.根據權利要求19所述的藥物組合物，所述緩沖劑選自由下列組成的組:檸檬酸緩沖液、氯化鈉及其組合。
24.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是苯扎氯銨。
25.一種用于治療疾病或紊亂的方法，所述方法包括給需要其的患者施用根據權利要求1-8中任一項所述的氟馬西尼絡合物或根據權利要求9到24中任一項所述的藥物組合物，其中所述疾病或紊亂選自由下列組成的組:過度嗜睡、醇中毒和肝性腦病。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述過度嗜睡是與下列相關的:睡眠過度、困倦、過度劑量的睡眠藥物、醇中毒、通過睡眠藥物誘導的鎮靜和麻醉、睡眠藥物成癮，興奮劑成癮、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、精神分裂癥、睡眠藥物的回彈作用、通過睡眠藥物誘導的平衡障礙或其任意組合。
27.根據權利要求26所述的方法，其中通過逆轉醇中毒的影響、減少醇中毒的影響、減輕醇中毒的影響或改善醇消耗后的行為中的任何一種或多種來治療與醇中毒相關的所述過度嗜睡。
28.如權利要求25所述的方法，其中治療醇中毒逆轉了醇中毒的影響、減少了醇中毒的影響、減輕了醇中毒的影響或改善了醇消耗后的行為。
29.根據權利要求25的方法，其中通過選自由下列組成的組來施用所述氟馬西尼絡合物或包含所述氟馬西尼的藥物組合物:口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻內、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下和鞘內。
30.根據權利要求25所述的方法，所述方法還包括共同施用覺醒促進劑。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述覺醒促進劑選自由莫達非尼、阿莫達非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羥丁酸鈉、芬特明、匹莫林、腎上腺素、甲基黃嘌呤、可可堿、咖啡因和其任意組合組成的組。
32.如權利要求26所述的方法，其中所述睡眠藥物選自由下列組成的組:苯并二氮卓、苯并二氮卓調節因子、苯并二氮卓類似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受體拮抗劑、褪黑激素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑、抗組胺劑和草藥產品。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是鎮靜/催眠藥物。
34.如權利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是苯并二氮卓鎮靜/催眠藥物。
35.如權利要求34所述的方法，其中所述苯并二氮卓選自由下列組成的組:阿普唑侖、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑侖、地西泮、艾司唑侖、依替唑侖、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、鹵沙唑侖、勞拉西泮、美達西泮、咪達唑侖、尼美西泮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖。
36.如權利要求32所述的方法，其中所述睡眠藥物是非苯并二氮卓鎮靜/催眠藥物。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述非苯并二氮卓選自由阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫倫特、溴替唑侖、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奧西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普魯色林、舒普羅酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羥基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受體激動劑、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎來普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125, ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863 和 EVT-201 組成的組。
38.如權利要求32所述的方法，其中治療過度嗜睡的步驟包括治療程序或診斷程序后，逆轉苯并二氮卓誘導的鎮靜和麻醉。
39.根據權利要求1到8中任一項所述的氟馬西尼絡合物或根據權利要求9到24中任一項所述的藥物組合物用于治療選自由過度嗜睡、醇中毒、肝性腦病組成的組的疾病的用途。
40.一種用于治療與劑結合到GABA受體上相關的疾病或紊亂的方法，所述方法包括給需要其的患者施用包含選自根據權利要求1到8中任一項所述的活性成分的藥物組合物或根據權利要求9到24中任一項所述的藥物組合物。
41.如權利要求40所述的方法，`所述方法包括逆轉由所述劑結合到所述GABA受體上引起的作用的步驟。
42.如權利要求40所述的方法，其中所述劑是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，其結合到GABA受體上引起鎮靜。
【文檔編號】C07D245/06GK103502224SQ201280019999
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年2月23日 優先權日:2011年2月23日
【發明者】希蒙·艾姆薩勒姆 申請人:克魯萊斯有限公司