小分子rna酶抑制劑和使用方法
【專利摘要】本文描述了細菌核糖核酸酶(例如RnpA)的小分子抑制劑以及它們的合成和使用方法。使用所述化合物的方法包括治療和預防微生物感染以及抑制細菌核糖核酸酶。
【專利說明】小分子RNA酶抑制劑和使用方法
[0001]優先權申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年I月26日提交的美國臨時申請號61 / 436，342的優先權，所述申請以引用的方式整體并入本文。
[0003]領域
[0004]本文中公開的主題大體涉及細菌核糖核酸酶(RNA酶)的小分子抑制劑以及它們的制備方法。此外，本文中描述的主題大體涉及使用本文中描述的小分子抑制劑來治療和預防微生物感染的方法。
[0005]背景
[0006]金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)感染往往會牽涉高的發病率和死亡率(參見Shorr等，Crit Care Med，34:2588-2595 (2006))。實際上，有報道估計在2005年所述生物體導致美國人的死亡數比HIV / AIDS更多(參見Bancroft，E.A.，Jama, 298:1803-1804(2007) ；Klevens 等，Jama, 298:1763-1771 (2007))。耐萬古霉素(vancomycin-resistant)、耐甲氧西林(methicillin-resistant)、耐多種藥物和超毒力菌株的出現進一步增強了對新型抗生素的需要(參見Appelbaum, P.C., Int JAntimicrobAgents, 30:398-408 (2007) ;Zetola 等，Lancet Infect Dis, 5:275-286 (2005))。細菌 RNA加工和降解是需要的細胞過程，它們可用于抗微生物藥物的發現。
[0007]對細菌RNA降解的許多了解是來自大腸桿菌(Escherichia coli)的研究,其中大量mRNA衰變(bulk mRNA decay)被認為是由全酶復合物(RNA降解體)催化的，所述全酶復合物由至少四個亞單元組成:RNA酶E(rne)、RNA解旋酶(rhlB)、烯醇酶(eno)和PNPase (pnpA)(參見 Carpousis, A.J., Annu Rev Microbiol, 61:71-87 (2007))。RNA 酶E是必需的核糖核酸酶并且是降解體復合物的關鍵組分。它充當RNA降解體的其它成員組裝的支架并且在底物降解期間催化初始的內核糖核酸分解事件(endoribonucleolyticevent)(參見 Mackie, G.A., Nature, 395:720-723(1998) ；Vanzo 等，Genes Dev,12:2770-2781 (1998))。從它的本質上講，可以認為RNA酶E是抗生素藥物發現的一個適當的革El標。然而，許多革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)(包括金黃色葡萄球菌(S.aureus))缺少RNA酶E氨基酸直系同源基因(參見Condon, C., Microbiol MolBiolRev, 67:157-174 (2003))。因此，它門的降解組分和mRNA衰變機制較少被了解。
[0008]最近的研究表明，至少兩種核糖核酸酶(RNA酶Jl和RNA酶Y)促進枯草桿菌(Bacillus subtilis)以及推測的其它革蘭氏陽性細菌內的大量mRNA降解。枯草桿菌核糖核酸酶Jl是一種雙功能的核糖核酸酶，它具有5^核酸外切酶和核酸內切酶活性，在體外介導 mRNA 降解(參見 Even 等，Nuc, eic Acids Res, 33:2141-2152 (2005) ;Mathy 等,Cell, 129:681-692(2007))。還發現所述酶與烯醇酶(大腸桿菌RNA降解體的一種組分)相互作用，并且RNA酶Jl耗盡的枯草桿菌菌株顯示mRNA衰變適度減少，表明它可能是大腸桿菌 RNA 酶 E 的功能等效物(參見 Even 等，Nucleic Acids Res，33:2141-2152 (2005)；Commichau 等，Mol Cell Proteomics,8:1350-1360(2009) ；Mader 等，Mol Microbiol,70:183-196 (2008)) o然而，mRNA轉換仍然在RNA酶Jl減少的細胞中發生，并且含有Y強發夾結構的RNA物質不可被所述酶有效降解，表明其它因素可能促進枯草桿菌細胞RNA降解(參見Yao等，Rna, 15 =2331-2339 (2009)) 0核糖核酸酶Y是最近鑒別出的核酸內切酶，它可能在表面上與RNA酶Jl協同起作用來介導大量RNA衰變。RNA酶Y可以裂解含有高階二級結構的mRNA分子并且全面影響細胞信使RNA轉換(參見Shahbabian等，Embo J，28:3523-3533 (2009))。RNA酶Jl和RNA酶Y都是必需的酶，并且在那一方面，可被認為是抗微生物藥物發現的祀標(參見Kobayashi等，Proc Nad Acad Sci USA, 100:4678-4683 (2003))。然而，有待觀察RNA酶J1、RNA酶Y和/或先前未表征的核糖核酸酶是否調控金黃色葡萄球菌內的mRNA衰變。
[0009]概述
[0010]正如本文中體現和廣泛描述的，根據所公開的物質、化合物、組合物、套件和方法的目的，所公開的主題涉及組合物、制備所述組合物的方法和使用所述組合物的方法。更具體來說，本文中提供適用作細菌核糖核酸酶(RNA酶)抑制劑的化合物和組合物。一類RNA酶抑制劑包括具有下式的化合物:
[0011]
【權利要求】
1.一種治療或預防受試者的微生物感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的具有以下結構的RNA酶抑制劑:
2.如權利要求1所述的方法，其中Ar選自由以下組成的組:取代的或未取代的呋喃、取代的或未取代的噻吩或取代的或未取代的苯基。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述RNA酶抑制劑是
4.一種治療或預防受試者的微生物感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的具有以下結構的RNA酶抑制劑:
5.如權利要求4所述的方法，其中所述RNA酶抑制劑是
6.如權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述微生物感染是細菌感染。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述細菌感染是革蘭氏陽性細菌感染。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述細菌感染是葡萄球菌感染。
9.如權利要求6所述的方法，其中所述細菌感染是金黃色葡萄球菌感染。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述金黃色葡萄球菌感染是耐藥性金黃色葡萄球菌感染。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述金黃色葡萄球菌感染是生物膜相關的金黃色葡萄球菌感染。
12.如權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述RNA酶抑制劑是RnpA抑制劑。
13.如權利要求1至11中任一項所述的方法，所述方法進一步包括施用第二化合物，其中所述第二化合物是抗菌化合物。
14.一種抑制細菌核糖核酸酶的方法，所述方法包括使所述細菌核糖核酸酶與有效量的具有以下結構的RNA酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽或前藥接觸:
15.一種抑制細菌核糖核酸酶的方法，所述方法包括使所述細菌核糖核酸酶與有效量的具有以下結構的RNA酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽或前藥接觸:
16.如權利要求14或15所述的方法，其中所述細菌核糖核酸酶是金黃色葡萄球菌RNA酶P。
17.如權利要求14或15所述的方法，其中所述細菌核糖核酸酶是RnpA。
18.如權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述接觸發生在體內。
19.如權利要求1至17中任一項所述的方法，其中所述接觸發生在體外。
20.一種化合物，其具有以下結構:
21.一種化合物，其具有以下結構:
22.—種組合物，其包含一種或多種如權利要求20或21所述的化合物和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07D277/00GK103635193SQ201280015124
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年1月26日 優先權日:2011年1月26日
【發明者】P.M.鄧曼, P.D.奧爾森, W.奇爾德斯 申請人:羅切斯特大學, 內布拉斯加大學評議會, 聯邦高等教育系統坦普爾大學