專利名稱：一種4-(2,4,5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種4-(2，4，5-三氟苯基)-5_氧代丁酸的制備方法。背景技術：
4-(2, 4，5-三氟苯基)-5_氧代丁酸是一種重要的醫藥化工中間體，尤其是合成治療糖尿病新藥磷酸西他列汀的關鍵中間體。之后僅需兩步即可獲得磷酸西他列汀。在磷酸西他列汀的文獻合成路線中(ZL02813558.X)，原料為較難獲得的2，4，5-三氟苯乙酸和昂貴的邁爾酮酸。而在4- (2，4，5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的合成過程中，采用的均為較易獲得的原料，1，3，4-三氟苯和丙二酸二乙酯，這兩種原料與文獻所用原料相比要便宜許多。故這種新的合成工藝是具有很好的工業化，也具有很好的創新意義。
發明內容
本發明的目的是提供一種簡便、安全和高效地合成4- (2，4，5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的工藝方法。
本發明采用的技術方案是
一種式(I)所示的4_(2，4，5-三氟苯基)-5_氧代丁酸的制備方法，所述方法包括
(I) 2，4，5-三氟氯芐與Mg在有機溶劑I中，以碘或二溴乙烷為引發劑，進行反應制得格氏試劑化合物(III);所述有機溶劑I為下列之一四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃； 所述2，4，5-三氟氯芐與Mg投料摩爾比為1: Γ2 (優選為1:1. 4Γ1. 7);其中Mg需經過丙酮、稀鹽酸、去離子水、乙醇、MTBE的活化，為本領域常規操作；另外反應環境應為無水無氧條件，因此有機溶劑I需做去水處理;Mg—般以鎂屑形勢參與反應，使用前需經常規處理去除表面氧化層。
(2)丙二酸單乙酯酰氯與化合物(III)在有機溶劑2中，進行反應制得化合物(II);所述有機溶劑2為下列之一四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃；化合物(III)與丙二酸單乙酯酰氯投料摩爾比為1:1. Γ2. 5 (優選為1:1. 5^1. 7);在步驟(I)中的未反應完固體可經溶劑清洗后加入步驟(2)的反應體系中；
(3)在步驟(2)制得的含化合物 (II)的反應液中加入堿性物質進行水解，再加入酸性溶液至PH為4 5，制得化合物(I);所述堿性物質為下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣；化合物(II)與堿性物質的投料摩爾比為1:廣2 (優選為 1:1. 3 1. 6)；
權利要求
1.一種式(I)所示的4- (2，4，5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的制備方法，所述方法包括(1)2,4,5-三氟氯芐與Mg在有機溶劑I中，以碘或二溴乙烷為引發劑，進行反應制得格氏試劑化合物(III);所述有機溶劑I為下列之一四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃；所述 2，4，5-三氟氯芐與Mg投料摩爾比為1:1 2 ;(2)丙二酸單乙酯酰氯與化合物(III)在有機溶劑2中，進行反應制得化合物(II);所述有機溶劑2為下列之一四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃；化合物(III)與丙二酸單乙酯酰氯投料摩爾比為1:1. Γ2. 5 ；(3)在步驟(2)制得的含化合物(II)的反應液中加入堿性物質進行水解，再加入酸性溶液至pH為4 5，制得化合物(I);所述堿性物質為下列之一氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣；化合物(II)與堿性物質的投料摩爾比為1:1~2 ；
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(I)中引發劑與2，4，5-三氟氯芐的投料摩爾比為1:50 100。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(I)反應在3(T40°C下進行。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)反應在-20°C下進行。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)在反應過程中通入N2。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中酸性溶液為下列之一鹽酸、硫酸、 硝酸、磷酸。
全文摘要
本發明提供了一種4-(2,4,5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的制備方法，所述方法包括(1)2,4,5-三氟氯芐與Mg在有機溶劑中，以碘或二溴乙烷為引發劑，進行反應制得格氏試劑化合物(III)；(2)丙二酸單乙酯酰氯與化合物(III)在有機溶劑2中，進行反應制得化合物(II)；(3)在步驟(2)制得的含化合物(II)的反應液中加入堿性物質進行水解，再加入酸性溶液至pH為4~5，制得化合物(I)；本發明的有益效果主要體現在采用本發明方法，原料便宜易得，沒有產生大量的廢酸水，收率相對較高，產品質量穩定，是一條具有工業化前景的工藝方法。
文檔編號C07C27/02GK103058856SQ20121059250
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月29日 優先權日2012年12月29日
發明者楊健 申請人:浙江大學