專利名稱：一種(2r,3s)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于制備阿扎那韋的中間體，更具體的說，涉及一種(2R，3S)_環氧化氨基苯丁烷的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。
背景技術：
阿扎那韋(Atazanavir)是瑞士諾華公司1996-1997年開發的具有抗病毒活性的雜環氮雜己烷衍生物，1998年美國施貴寶公司研制開發了新氮雜肽類蛋白酶抑制劑硫酸阿扎那韋，該藥于2003年6月在美國上市，主要與其他抗逆轉錄酶病毒藥物聯用治療HIV病毒感染，由于它每日僅服用I次，比其他抗HIV病毒感染藥物吸收迅速、血脂異常輕微，能降低HIV患者心血管風險性，而且與其他蛋白酶抑制劑相比，在服藥期間不干擾正常的飲食，是目前治療艾滋病的首選藥物，其具有高選擇性、高效性、耐受性好等特點。目前阿扎那韋主要以化合物(2R，3S)_環氧化氨基苯丁烷[該化合物的全稱為(2R, 3S) -3-叔丁氧羰基氨基-1，2-環氧基-4-苯基丁烷，簡稱(2R，3S) BOC-E，該化合物的CAS號為98760-08-8)]為中間原料制備得到，而國內外合成該中間體(2R，3S)BOC-E的主要方法如下如美國專利(授權公告號US6344572B1)公開了一種以1_鹵_2_羥基_3_氨基-4-苯基丁烷衍生物為原料，經極性溶劑溶解后，滴加堿液進行環合反應，然后除去部分水，再將有機層滴入大量水中進行析晶，攪拌過夜后過濾，濾餅經常溫真空干燥得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氣基_1，2-環氧基-4-苯基丁燒,收率93%,純度99. 8%。又如歐洲專利申請(公開號EP1215209A1)公開了一種以(2R，3S)_3_叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4 -苯基丁烷為原料，溶解在可與水混溶的極性溶劑中，然后加堿液進行環合，環合反應結束后，滴加大量的水進行析晶，攪拌過夜過濾，濾餅在35°C下真空干燥，得到(2R, 3S) -3-叔丁氧擬基氛基_1，2-環氧基_4_苯基丁燒。上述文獻中涉及的方法均是采用能夠溶解于水的極性溶劑作為反應溶劑，且在析晶過程中需要使用大量的水來進行析晶，這些方法中所用的溶劑能夠溶解于水中，不但增加了產品在水中的溶解性，降低了產品收率，同時還增加了廢水處理，溶劑損耗量大；且在析晶過程中滴加大量的水進行析晶，從而使最后得到的產品中中含有較多水分，對產品的烘干要求較高，不易于烘干。
發明內容
本發明針對以上現有技術中存在的問題，提供一種(2R，3S)_環氧化氨基苯丁烷的制備方法，解決現有的完全采用易溶于水的溶劑作為反應溶劑而用大量水析晶使溶劑損耗大和產品不易烘干的技術問題。本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，該方法包括以下步驟在非極性溶劑中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進行環合反應，所述的環合反應的溫度為(TC 40°C，反應結束后，靜置分層除去水相，將有機相降溫進行析晶，得到式II化合物(2R, 3S)-環氧化氨基苯丁烷；
權利要求
1.一種(2R，3S)_環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 在非極性溶劑中，使式I化合物(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進行環合反應，所述的環合反應的溫度為0°C 40°C，反應結束后，靜置分層除去水相，將有機相降溫進行析晶，得到式II化合物(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷；
2.根據權利要求1所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的鹵素選自氯、溴中的一種。
3.根據權利要求1所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑中混有極性溶劑，且所述的極性溶劑與非極性溶劑的體積比為1:2 10。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑選自石油醚、戊烷、已烷、環戊烷、環已烷中的一種或幾種混合。
5.根據權利要求1-3任意一項所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的堿性水溶液中所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種。
6.根據權利要求1-3任意一項所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的環合反應的溫度為15°C 25°C。
7.根據權利要求1-3任意一項所述的(2R，3S)_環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述析晶的溫度為_5°C 5°C。
8.根據權利要求3所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑選自C1 C4的醇溶劑、C3 C4的酮溶劑中一種或幾種混合。
9.根據權利要求8所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述極性溶劑為乙醇與丙酮的混合溶劑，且乙醇與丙酮的體積比為1:1。
10.根據權利要求1所述的(2R，3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑的體積與式I化合物的重量比為10 15 :1。
全文摘要
本發明涉及一種(2R,3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。為了解決現有的完全采用易溶于水的溶劑作為反應溶劑且用大量水析晶所存在的技術問題。提供一種(2R,3S)-環氧化氨基苯丁烷的制備方法，該方法包括在非極性溶劑中，使式(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-鹵-2-羥基-4-苯基丁烷在堿性水溶液的作用下，進行環合反應，靜置分層除去水相、析晶，得到(2R,3S)-環氧化氨基苯丁烷。本發明的方法具有合成路線短，工藝簡化，且具有溶劑損耗小，生產成本低，采用溶劑析晶更易于烘干，最終產品摩爾收率達到96%以上，純度達到99.5%以上。
文檔編號C07D303/36GK103044361SQ20121059209
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月30日 優先權日2012年12月30日
發明者王玉鋼, 徐斌, 譚良志 申請人:臺州市知青化工有限公司