硼替佐米關(guān)鍵中間體的晶型，制備方法及其運(yùn)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明首次闡明了硼替佐米關(guān)鍵中間體II的新晶型，即是提供一種硼替佐米關(guān)鍵中間體——(2S)-N-[(1R)-1-(1，2，6，2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)的新晶型，即α晶型，公開了化合物II制備方法，以及其α晶型制備方法，利用α晶型中間體II制備高純度硼替佐米的方法。該化合物II的α晶型性質(zhì)穩(wěn)定，利于硼替佐米的純化精制，利于在常規(guī)的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件下長期存放，特別利于硼替佐米的工業(yè)化純化精制的開展。
【專利說明】硼替佐米關(guān)鍵中間體的晶型，制備方法及其運(yùn)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明具體涉及硼替佐米關(guān)鍵中間體II的新晶型及其制備方法，以及運(yùn)用硼替佐米關(guān)鍵中間體II的新晶型產(chǎn)品純化制備得到高純度的硼替佐米原料藥產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】:
[0002]硼替佐米(Bortezomib),商品名(Vakade:'萬何* )是美國千年制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，是一種合成的二肽硼酸衍生物，該藥是26S蛋白酶抑制劑，通過阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。大量的研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對多種腫瘤，尤其是血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤，套細(xì)胞型淋巴瘤及其他B細(xì)胞類型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。另外，硼替佐米與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療急性髓細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，成人T淋巴細(xì)胞白血病。漿細(xì)胞白血病均取得不同程度的療效，而且不良反應(yīng)較小。硼替佐米原料藥制備的難點(diǎn)在于(I):原料藥合成工藝復(fù)雜(2)產(chǎn)品純化難度大，(3)硼替佐米原料藥穩(wěn)定性差，儲(chǔ)藏和運(yùn)輸條件要求苛刻。
[0003]一方面，硼替佐米純化難度大。由于硼替佐米分子結(jié)構(gòu)中的碳硼化學(xué)鍵極易受到氧化破壞，極易發(fā)生降解反應(yīng)，生成大量的難于去除的雜質(zhì)，影響原料藥的質(zhì)量，所以開發(fā)硼替佐米有效的純化方法是本產(chǎn)品原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵。
[0004]另一方面，硼替佐米原料藥的穩(wěn)定性差，儲(chǔ)藏運(yùn)輸過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)嚴(yán)重影響了原料藥的質(zhì)量，造成巨大的浪費(fèi)。硼替佐米原料藥產(chǎn)品對于目前常規(guī)商業(yè)運(yùn)輸以及運(yùn)輸條件是不穩(wěn)定的(常規(guī)的商業(yè)運(yùn)輸及儲(chǔ)存條件，例如高于23° C的溫度和/或大于環(huán)境的相對濕度)。在硼替佐米的保存和運(yùn)輸條件中，有時(shí)必須采用非常規(guī)的運(yùn)輸及存放條件，例如，將藥物在惰性氣體的保護(hù)下，冷凍的環(huán)境中儲(chǔ)存并運(yùn)輸，時(shí)常地，由于藥物的運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中未做到足夠充分的準(zhǔn)備，導(dǎo)致藥品變化，必須舍棄，造成大量的浪費(fèi)。
[0005]硼替佐米分子結(jié)構(gòu)自身不穩(wěn)定，經(jīng)過反復(fù)重結(jié)晶得到的硼替佐米三元酸酐晶體產(chǎn)品性質(zhì)同樣不穩(wěn)定，碳硼化學(xué)鍵不穩(wěn)定，易被氧化斷裂。因而，人們試圖尋找并獲得硼替佐米穩(wěn)定的前體化合物，一方面，有利于解決硼替佐米原料藥純化易變質(zhì)的問題；另一方面，有利于尋找一種新型的硼替佐米儲(chǔ)藏，運(yùn)輸和使用的新模式，即是，通過儲(chǔ)藏，運(yùn)輸硼替佐米穩(wěn)定的前體化合物，待使用時(shí)通過簡單的方法將穩(wěn)定前體化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒兌鹊呐鹛孀裘资褂谩?br>
[0006] 因此，尋找化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的硼替佐米關(guān)鍵中間體(即硼替佐米前體化合物)，并用于硼替佐米原料藥的產(chǎn)品精制純化一直是醫(yī)藥工業(yè)界的廣泛關(guān)注的課題。令人遺憾的是，一般的硼替佐米的前體化合物均為簡單的硼酸酯化合物，均無法獲得性質(zhì)穩(wěn)定的晶型產(chǎn)品。近年來，一個(gè)硼替佐米合成工藝中的關(guān)鍵中間體——(2S) -N-[ (IR)-1-(1, 2，6，2- 二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲酰胺基)丙酰胺(化合物II)引起了人們的關(guān)注，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下圖所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種如下圖分子式II所示化合物的α型晶型:
2.一種如下圖分子式II化合物的制備方法，通過化合物I與二乙醇胺(III)在一定的溶媒中攪拌反應(yīng)，即可以得到化合物II，如下圖所示:
3.—種如權(quán)利要求1所述的α型晶型的制備方法，其特征在于包括如下一步或幾步操作: (a)將式II化合物分散于溶劑中； (b)一定溫度下攪拌溶解，過濾不溶物； (c)濾液在一定溫度析出晶體，過濾晶體； (d)在一定的溫度下干燥。
4.如權(quán)利要求3所述的式II化合物α型晶型的制備方法，其特征在于步驟(a)中分散溶劑選自醚類，Cl~C8醇類，C3~C8酮類，Cl~C8酯類，C5~C8烷烴類，Cl~C8鹵代烷烴類，芳香烷烴類中的一種或多種；所述的溶劑選自:叔丁基甲基醚，乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求4所述的溶劑優(yōu)先選自乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，乙酸乙酯，四氫呋喃和二氯甲烷及其混合溶液。
6.如權(quán)利要求3所述的α型晶型的制備方法，其特征在于步驟(b)中溶解溫度為20~100。 Co
7.如權(quán)利要求3所述的α型晶型的制備方法，其特征在于步驟(c)中濾液析出晶體的溫度控制為-10~70° C。
8.如權(quán)利要求3所述的α型晶型的制備方法，其特征在于步驟(d)中干燥的溫度為O ~100。Co
9.一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物II的α型晶型的用途，其特征在于，所述用途是指化合物II的α型晶型在一定的酸化體系中，一定的溫度條件下制備得到硼替佐米:
10.如權(quán)利要求1所述的使用化合物II的α型晶型制備硼替佐米，其特征在于，所述的酸化體系包括鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，醋酸；所述的反應(yīng)溫度范圍為O~100° C。
【文檔編號】C07K5/078GK103897026SQ201210589521
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月29日
【發(fā)明者】朱繼東 申請人:朱繼東