一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用。所述中間體具有式II所示的化學結構：該中間體的制備包括如下合成路線中的步驟b或步驟a～步驟b：其中的：X選自Cl、Br或I；R選自芳基或烷基；R1選自C1～C4的烷基。所述中間體可應用于制備達魯那韋的關鍵中間體：六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，且該中間體具有原料價廉易得、操作簡單、成本低、適合規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點，因此，采用本發(fā)明技術對實現(xiàn)達魯那韋的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義和實用價值。
【專利說明】一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種達魯那韋中間體及其制備方法和應用，屬于藥物合成【技術領域】。【背景技術】
[0002](3R, 3aS, 6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃_3_氧基基團是存在于逆轉錄病毒的蛋白酶抑制劑結構中的重要藥理學部分。例如，它是達魯那韋的重要合成片段，達魯那韋的化
學結構式如下所示
【權利要求】
1.一種達魯那韋中間體，其特征在于，具有式II所示的化學結構:
2.一種制備權利要求1所述中間體的方法，其特征在于，包括如下合成路線中的步驟b或步驟a~步驟b:
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于:步驟a是由1，4-丁內酯與式IV化合物在強堿作用下進行取代反應；步驟b是由式III化合物與芳香酸或烷基酸在堿性條件下進行縮合反應。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于:所述的強堿選自六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰、氫化鈉或醇鈉。
5.一種權利要求1所述中間體的應用，其特征在于，用于制備六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R，3aS, 6aR)六氫呋喃并[2，3_b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制備方法包括如下合成路線中的步驟c~步驟d或步驟c~步驟e:
6.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于:步驟c是由式II化合物在還原劑作用下進行還原反應；步驟d是由式V化合物在強質子酸作用下進行環(huán)合反應。
7.—種權利要求1所述中間體的應用，其特征在于，用于制備(3R)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(式I’化合物)或(3R，3aS, 6aS)六氫呋喃并[2，3_b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制備方法包括如下合成路線中的步驟f~步驟d’或步驟f~步驟e’:
8.根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于:步驟f是由式II化合物在酮基還原酶作用下進行還原反應；步驟C’是由式VI化合物在還原劑作用下進行還原反應；步驟d’是由式V’化合物在強質子酸作用下進行環(huán)合反應。
9.根據(jù)權利要求6或8所述的應用，其特征在于:所述的還原劑選自硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、二異丙基胺基鋰、氰基硼氫化鈉、雷尼鎳或硼氫化鉀。
10.根據(jù)權利要求6或8所述的應用，其特征在于:所述的強質子酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟 腦磺酸、三氟乙酸、對溴苯磺酸或乙酸。
【文檔編號】C07D307/33GK103896886SQ201210588083
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月31日 優(yōu)先權日:2012年12月31日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 謝益明 申請人:上海迪賽諾化學制藥有限公司