高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法。所述方法包括步驟：（A）將如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護基的試劑混合，在5-40℃反應，得到反應體系A；（B）使反應體系A溶解于有機溶劑中，在0-15℃結晶得到如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷；所述脫除羥基保護基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨。
【專利說明】高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及核苷的制備和純化，尤其涉及一種5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備及其純化方法
【背景技術】
[0002]以5-氟尿嘧啶為堿基而形成的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷，是具有代表性的代謝頡頏物質，具有很強的抑制增殖細胞作用，在生物體內經胸腺嘧啶核苷激酶(thyimid1-nekinase)的作用，變成氟脫氧尿喃唳核苷酸,這種酸可顏頏地抑制胸腺喃唳核苷酸合成酶，認為這是切斷了作為DNA合成前體物質的胸腺嘧啶脫氧核苷酸的供給所致。同時，臨床證實5-氟-脫氧尿苷對肝癌、直腸癌、結腸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌和肺癌以及對無法手術切除的原發性肝癌有效，已上市銷售，并有多種劑型可選擇，有較大的市場前景。因而如何工業化大量生產5-氟-脫氧尿苷就擺到了化學工作者的面前；另一方面，在醫藥品的用途中，為了極力抑制由含有的雜質生成的副生成物或副作用，有必要使用非常高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。
[0003]因此，本領域迫切需要提供一種工業化大量生產高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。
【發明內容】
[0004]本發明旨 在提供一種制備高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。
[0005]在本發明的第一方面，提供了一種如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，所述方法包括步驟:
[0006]( I )將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護基試劑混合，反應得到溶液
I;
[0007](II)將溶液I和水混合進行淬滅，并分出有機層溶液II ;和
[0008](III)將有機層溶液II用水萃取后棄去水相后，得到如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物；
[0009]以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 - 2.5 ；
[0010]所述羥基保護基選自乙酰基、4，4’ - 二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；
[0011]步驟(1)的反應和步驟(II)的淬滅在0-10°C進行；
[0012]
【權利要求】
1.一種如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (I )將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護基試劑混合，反應得到溶液I ; (II)將溶液I和水混合進行淬滅，并分出有機層溶液II； (III)將有機層溶液II用水萃取后棄去水相后，得到如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物； 以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 - 2.5 ； 所述羥基保護基選自乙酰基、4，4’ -二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基； 步驟(I )的反應和步驟(II)的淬滅在0-10°C進行；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 — 2.5;優選1.0: 1.0— 1.2。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述以所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品總重量計，其中的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷含量為70-99.5%，其中5-氟-尿嘧啶有 0.5-30% ο
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品通過下述步驟制備得到: (i)將β -胸苷、5-氟-尿嘧啶、磷酸或磷酸鹽和核苷磷酸化酶在ρΗ6.5-6.7及45-55°C混合、反應完全，得到反應體系i ; (?)將反應體系i冷卻、離心、去除不溶物后用強堿性樹脂進行純化，得到含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品。
5.一種如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (A)將如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護基的試劑混合，在5-40°C反應，得到反應體系A ； (B)使反應體系A溶解于有機溶劑中，在0-15°C結晶得到如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷； 所述脫除羥基保護基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨；
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (A)將如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護基的試劑混合，在5-40°C反應，得到反應體系A ； (BI)將反應體系A和水混合，使得到的水相pH為6-7，得到溶液BI ； (B2)用選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或乙酸乙酯的溶劑萃取溶液BI，得到的水相溶解于有機溶劑中，在0-15°C結晶得到如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。
7.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水。
8.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物通過如權利要求1-4任一項所述的制備方法獲得。
9.一種羥基保護基試劑在制備如結構式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷中的應用；所述羥基保護基選自乙酰基、4，4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。
10.一種羥基保護基試劑在制備如結構式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物中的應用，所述羥基保護基選自乙酰基、4，4’- 二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。
【文檔編號】C07H1/00GK103897007SQ201210585243
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】孫波, 朱勇 申請人:上海兆維科技發展有限公司