專利名稱：一種鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化工藝。
背景技術：
鹽酸帕洛諾司瓊，化學名為2-[1_氮雜雙環[2，2，2]辛-3S-基]-2，3，3aS, 4，5，6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉_1_酮鹽酸鹽，結構式如式I所示。鹽酸帕洛諾司瓊是親和性較強的5-HT3選擇性受體拮抗劑，由瑞士 Hellsin公司開發，2003年在美國上市，現已在全球十多個國家上市，用于預防和治療化療引起的急性或延遲性惡心、嘔吐，還用于預防和治療術后惡心、嘔吐。
權利要求
1.一種鹽酸帕洛諾司瓊R. S型異構體轉為S. S型異構體的方法，包括以下步驟 (1)取鹽酸帕洛諾司瓊粗品經過一次精制后母液的回收固體，放入反應瓶中，加入水或醇水溶液溶解，加入鈀碳或氫氧化鈀催化劑，開啟攪拌，用氫氣將反應瓶中空氣充分置換后，加壓至O. 05-1. 5MPa，室溫攪拌反應l_50h ;得反應液； (2)用氮氣或氬氣充分置換上述反應瓶中的氫氣后，將溫度設定在0-80°C，再將氮氣或氬氣加壓至O. 05-1. 5MPa，繼續攪拌步驟(I)中的反應液，直至用高效液相色譜(HPLC)檢測無活性異構體含量降至50%以下時，視為轉化完成。
2.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于還包括以下步驟 (3)向上述步驟(2)轉化完成的反應液的反應瓶通入氫氣，充分置換反應瓶中的氮氣或氬氣，然后加壓至O. 05-1. 5MPa，在0_80°C范圍內攪拌反應4(T80h，至反應完全； (4)將步驟(3)所得反應液抽濾，減壓蒸干濾液；蒸干后的固體再用醇溶劑攪拌洗滌，抽濾，烘干濾餅； (5)步驟(4)得到的濾餅用醇溶劑溶解，加熱攪拌回流至固體物全部溶解，在回流狀態下滴加極性較小的第二種溶劑，滴加完畢停止加熱，抽濾，烘干濾餅； (6)步驟(5)得到的濾餅用醇或醇水溶液溶解，加熱攪拌回流至固體全部溶解，趁熱抽濾，濾液自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥，得鹽酸帕洛諾司瓊活性異構體S. S型異構體。
3.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(I)所述的鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制母液的回收固體中無活性R. S型異構體的含量大于活性異構體的含量；優選無活性R. S型異構體含量大于80% ;進一步優選無活性R. S型異構體的含量大于90%。
4.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(I)中所述的醇水溶液中醇水的體積比為廣4:1 ;所述的醇選自乙醇、甲醇或異丙醇；其中優選乙醇。
5.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(I)所述的鈀碳或氫氧化鈀的用量為固體原料的O. 01-0. 5倍；其中優選O. 05-0.1倍；所述的反應時間為5-40h ;進一步優選 10-24h。
6.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(I)、(2)、(3)中所述的充分置換為置換6、次。
7.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(2)中溫度設定為40-70°C，進一步優選為55-65°C ;步驟(3)所述的反應溫度為10-45°C，進一步優選為20_30°C。
8.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(4)所述醇溶劑的用量與蒸干濾液后的固體的體積質量比為1-10:1，單位mL/g ;進一步優選醇溶劑與固體的體積質量比為2-5:1,單位mL/g ;所述的醇溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇，優選乙醇。
9.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(5)中所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇等，優選甲醇；該醇溶劑與濾餅的體積質量比4-10:1，單位mL/g ； 步驟(5)中所述的極性較小的第二種溶劑為乙酸乙酯、甲苯、丙酮或正己烷，優選乙酸乙酯；所述極性較小的第二種溶劑用量為醇溶劑量的4-10體積倍。
10.根據權利要求1所述的轉化方法，其特征在于步驟(6)所述的醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，優選乙醇；所述醇水溶液中醇水的體積比(v/v)為4(Γ60 :1，其中優選50 :1。
全文摘要
本發明提供一種鹽酸帕洛諾司瓊異構體的轉化方法。該方法包括鹽酸帕洛諾司瓊粗品一次精制后的回收固體溶解后經過氫氣加壓置換、氮氣加壓置換、再去除雜質、進行重結晶得到高純鹽酸帕洛諾司瓊。本發明方法可以將鹽酸帕洛諾司瓊無活性異構體轉化為活性異構體，避免了浪費，提高了活性異構體的收率，并可反復循環，適于工業化應用。
文檔編號C07D453/02GK103012396SQ20121058318
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優先權日2012年12月27日
發明者李愛娟, 徐曉東, 呂永建, 陳震, 趙傳寶, 孫景新, 謝兆惠, 朱海燕, 張子揚 申請人:齊魯制藥有限公司, 齊魯制藥(海南)有限公司