一種匹多莫德的制備方法
【專利摘要】本發明提供一種改進的匹多莫德的制備方法，采取混合酸酐法，在堿性條件下，以L-焦谷氨酸、氯甲酸乙酯和L-噻唑烷基-4-羧酸反應，然后酸化、精制、析晶制備匹多莫德，該方法操作簡便、收率高、產品純度高，更適于工業化生產。
【專利說明】一種匹多莫德的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種匹多莫德的制備方法。
【背景技術】
[0002]匹多旲德(pidotimod),化學名為(R) _3-[ (S) -(5-氧-2-吡略烷基)擬基]_口基唑烷基-4-甲酸，于80年代后期由意大利Poli化學工業公司開發，并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制腫瘤細胞生長及反復發作的呼吸道和泌尿道感染等[Immunomodulator agent for cognition disorders [J].Drugs Fut, 1994,19(12): 1133-1134.]，結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種匹多莫德的制備方法，步驟如下: L-焦谷氨酸加入到有機溶劑A中，控制溫度T1為-20~5°C，加入堿B和氯甲酸乙酯，攪拌反應時間h為2~30分鐘后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸，繼續控溫T1攪拌反應時間t2為10~60分鐘后，將反應溫度升至室溫，將反應液減壓蒸干，往殘留物中加入溶劑C乙醇水溶液，加入濃鹽酸酸化，于溫度T2為-20~20°C攪拌析晶時間t3為I~20小時，過濾，干燥即得匹多莫德粗品；其中有機溶劑A為四氫呋喃、1，4-二氧六環、甲苯中的至少一種，堿B為碳酸鈉、碳酸鉀、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺中的至少一種； 將粗品用溶劑D和E混合液加熱回流溶解，趁熱濾除少量不溶雜質，緩慢降溫至溫度T3為-10~10°C攪拌析晶t4為4~20小時，過濾，干燥，得匹多莫德；其中溶劑中D為純化水,溶劑E為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的至少一種，匹多莫德粗品:D:E=lg:l~5ml:5 ~IOml ο
2.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于有機溶劑A為四氫呋喃。
3.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于堿B為碳酸鈉。
4.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于摩爾比氯甲酸乙酯:L-焦谷氨酸=1~2:1。
5.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于摩爾比氯甲酸乙酯:L-焦谷氨酸=1.1:1。
6.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于溫度T1為-5~5°C。
7.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于時間h為5~10分鐘。
8.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于時間t2為15~20分鐘。
9.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于乙醇水溶液濃度為10-90%ο
10.根據權利要求1所述的匹多莫德的制備方法，其特征在于乙醇水溶液濃度為30-60%ο
【文檔編號】C07K5/078GK103897025SQ201210581095
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優先權日:2012年12月27日
【發明者】趙志全, 王秀娟, 郭彥玲, 包漢杰 申請人:山東新時代藥業有限公司