專利名稱：一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝的制作方法
一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝本發明提供一種吉西他濱制備方法，提供一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝。
背景技術：
鹽酸吉西他濱是已知的上市藥物。其化學名稱為2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷(β -異構體)，英文名稱為gemcitabinehydrochloride。其結構和阿糖胞苷相似。是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止Gl期向S期的進展；它對各種培養的人及鼠腫瘤有明顯的細胞毒活性，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是一種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關重要的。目前生產鹽酸吉西他濱主要有一下兩種工藝( 一 )
權利要求
1.一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于由下列步驟實現(1)3，5-酰基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2)的制備在惰性氣體下，將2-脫氧-2. 2- 二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(I)溶于有機溶劑中，加入酰氯在有機溶劑、催化劑及堿存在的條件下反應生成目標化合物2 ；(2)3, 5-酸基-2-脫氧-2，2- 二氟-D-呋喃核糖(3)的制備將化合物2溶于有機溶劑中，在-5 V以下加入還原劑得到化合物3(3)3,5-酰基-2-脫氧-2，2- 二氟-D-呋喃核糖-1-磺酸酯(4)的制備將化合物3加入到含有堿的有機溶劑中，-8°C以下下加入酰氯得到化合物4 ；(4)3’，5’ -酸基-2’ -脫氧-2’, 2’ - 二氟胞苷(5)的制備將胞嘧啶、鹽加熱回流至反應液澄清后，繼續保持反應O. 5 h，冷卻至100°C以下，減壓除去溶劑,析出固體；向固體中加入有機溶劑使固體溶解，然后加入化合物4，反應后得到目標化合物5 ；(5)2’-脫氧_2’，2’-二氟胞苷(6)的制備將化合物5溶于有機溶劑中，加入堿，在65°C以下反應得到目標化合物6。
2.根據權利要求1所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)所述的催化劑為4- 二甲基氨基吡啶。
3.根據權利要求2所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)酰氯為氯乙酰氯，叔丁基酰氯，乙酰氯。
4.根據權利要求1所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(2)所述的還原劑為紅鋁。
5.根據權利要求1所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)至(5)中所述的有機溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯或無水甲醇。
6.根據權利要求1所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(4 )所述的鹽為六甲基二硅烷銨、硫酸銨。
7.根據權利要求1所述的一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝，其特征在于步驟(I)、(3)中所述的堿為吡啶、三乙胺，步驟(50)中所述的堿為碳酸鈉。
全文摘要
本發明提供一種新穎的工業化生產吉西他濱的合成工藝。該工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝采用2,3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經加成，開環，環合，再用酰氯保護羥基制的中間體。由于采用的一步上保護基減少了步驟，提高了產率，節約了成本。特別適用于隔夜化生產。
文檔編號C07H19/073GK103012527SQ201210581070
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者蔡惠明 申請人:南京亞東啟天藥業有限公司