專利名稱：一種二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法
技術領域：
本發明屬于有機化學領域，進一步涉及米伐木肽中間體二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法。
背景技術：
米伐木肽脂質體注射劑為IDM制藥公司產品(商品名:M印act)，用于治療非轉移性、可切除的骨肉瘤。Drug futl989，14，(3):220公開了米伐木肽的一種合成方法，其中合成路線最后一步使用了二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺作為合成中間體。二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(式I化合物)具有如下結構式:
權利要求
1.一種二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，其特征在于包含如下步驟: 1)縮合，水解:將2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰加入反應器中，加入無水四氫呋喃溶解，另取α，β - 二棕櫚酸甘油酯，用無水吡啶溶解，O 20°C將α，β - 二棕櫚酸甘油酯的吡啶溶液滴加入上述備用液中，滴完繼續反應30 90分鐘；加入稀鹽酸調節pH為I 2，攪拌均勻后靜置，過濾，濾餅用水淋洗，干燥； 2)脫保護基:步驟I)所得產品中加入溶劑加熱溶解，所述溶劑為乙醇和四氫呋喃混合溶劑，滴加水合肼，反應I 2小時，加稀鹽酸調節pH為5 6，冷卻析晶，抽濾，得粗品，用硅膠色譜柱純化得到二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺純品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)α，β-二棕櫚酸甘油酯和2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰的摩爾比為1:1 4。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)α，β-二棕櫚酸甘油酯和2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰的摩爾比為1: 1.1 1.5。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰與無水四氫呋喃的質量體積比為1: 2 6，α，β-二棕櫚酸甘油酯與將其溶解的無水吡啶的質量體積比為1: 2 10。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰與無水四氫呋喃的質量體積比為1: 2.5 4, α，β - 二棕櫚酸甘油酯與將其溶解的無水吡啶的質量體積比為1: 4 5。
6.根據權利要求1 所述的方法，其特征在于步驟I)反應溫度為8 10°C。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟I)所述稀鹽酸濃度為6N。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述乙醇和四氫呋喃混合溶劑中乙醇和四氫呋喃的體積比為5: 2。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中步驟I)所得產物與溶劑的質量體積比為1: 15 20。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)所述硅膠色譜柱純化方法為先用二氯甲烷/甲醇(9: I)極性的洗脫液沖洗，將雜質沖完后換用二氯甲烷/甲醇/水(90: 18: 2)極性的洗脫液沖洗，收集洗脫液濃縮除去有機溶劑，然后抽濾，濾餅干燥。
全文摘要
本發明提供了一種米伐木肽中間體二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法，該方法以2-鄰苯二甲酰亞胺乙基-二氯磷酰和α，β-二棕櫚酸甘油酯為原料，分別用四氫呋喃和吡啶溶解，縮合反應同時吡啶做為堿進行水解反應，然后直接過濾就得到較純的中間體化合物II，化合物II以四氫呋喃和乙醇為溶劑，用水合肼脫保護得到二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺。該方法操作簡便，反應迅速，節約試劑，適合工業化生產。
文檔編號C07F9/09GK103087090SQ201210552270
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月18日 優先權日2012年12月18日
發明者錢建彬, 陳齊陽, 李昌希, 李萍, 柏江濤, 張廣明 申請人:深圳萬樂藥業有限公司