專利名稱：羧酸衍生物類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新穎的羧酸衍生物類化合物及其制備方法和應用。具體是選擇合適的原料(如胺類化合物或鹵代物)與羧酸類化合物所構成的一種新羧酸衍生物類化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
心腦血管疾病是當前危害人類生命和健康最嚴重的病癥，是中老年人的常見病和多發病。在許多國家是發病率和死亡率的首位。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎，大量的實驗和臨床資料證明動脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關。因此，調血脂藥物成為當前新藥研究的重要領域。通過前瞻性、隨即和對照的臨床研究，已經證明一些他汀類藥物可以減少動脈粥樣硬化和冠心病的發生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發生率。而且進一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內脂質的含量。加固纖維脂而穩定斑塊，減少斑塊破裂而引發的心肌梗·死和腦梗死等等嚴重事件。此外，調血脂藥還可恢復受損血管內皮細胞的功能，加強纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動脈粥樣硬化的進展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調血脂藥物治療是減輕動脈粥樣硬化和減少冠心病的發生的重要措施。目前臨床和常用的調節血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調血脂類藥物。其中他汀類藥物(即HMG-CoA還原酶抑制劑類)尤為引人注意。他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉變為甲氧龍酸，他汀類藥為化學結構的開放酸部分與HMG-CoA相似，它可競爭性抑制甲氧龍酸的形成，從而降低了膽固醇的合成，因而可以降低血液中膽固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，進一步的臨床研究證明，冠心病患者即使血清中膽固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀類藥物同樣可以預防動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展和減少冠心病的嚴重臨床事件。但是他汀類藥物長期服用除了有上腹不適等消化系統癥狀外，相當部分病人會產生肝功能損害，轉氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。因此，客觀上存在繼續開發效果好、副作用小的新型降脂藥的需要。
發明內容
本發明選擇合適的原料(胺類化合物或齒代物)與羧酸類化合物通過縮合反應，以酯鍵或酰胺鍵的形式連接，從而提供一種在體內發揮調血脂和/或防治膽結石癥作用的新化合物。該化合物不僅可以降低高脂模型動物血中甘油三酯的水平，而且還具有良好的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用，并且在金黃地鼠致石模型上，有防治膽結石的效果。尤其重要的是，本發明提供的化合物的毒性較低。本發明的第一個目的是提供如下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，.0
2.下式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
3.下式2所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
4.下式3所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
5.下式4所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
6.下式5所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
7.下式6所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
8.下式7所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
9.下式8所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
10.下式9所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
11.下式10所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
12.下式11所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
13.下式12所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
14.下式13所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
15.下式14所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
16.下式15所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
17.下式16所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
18.下式17所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
19.下式18所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
20.下式19所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
21.下式20所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
22.下式21所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
23.下式22所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
24.下式23所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
25.下式24所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
26.下式25所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
27.下式26所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
28.下式27所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
29.下式28所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
30.下式29所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
31.下式30所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
32.下式31所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
33.下式32所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
34.下式33所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
35.下式34所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
36.下式35所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
37.下式36所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
38.下式37所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
39.下式38所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
40.權利要求1-39任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所說的藥學上可接受的鹽為權利要求1-39所述的化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽，或者其中具有酸性基團的化合物和堿性化合物反應生成的鹽。
41.按權利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所說的可接受的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和氫溴酸。
42.權利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所說的可接受的酸選自草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和苯甲酸。
43.權利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于:所說的堿性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉和碳酸氫鉀。
44.一種藥物組合物，由任意權利要求1-43所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的添加劑組成。
45.按權利要求44所述的藥物組合物，其特征在于:所說的藥學上可接受的添加劑為常用的稀釋劑和/或賦形劑。
46.按權利要求44所述的藥物組合物，其特征在于:化合物或其藥學上可接受的鹽質量百分比1_70%。
47.按權利要求44所述的藥物組合物，其特征在于:化合物或其藥學上可接受的鹽質量百分比1_30%。
48.一種藥物制劑，其特征在于:權利要求44-47任意所述的藥物組合物為片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑。
49.按權利要求48所述的藥物制劑，其特征在于:每個給藥單位劑型有含0.l-200mg的藥物活性成分。
50.權利要求1-39任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法是:h為I時，將式II所表示的酸和式III所表示的胺類化合物在縮合劑和溶劑存在下直接縮合得到
51.按權利要求50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:縮合劑為N，N’ -羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺。
52.按權利要求50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:反應中加入含氮類催化劑N，N- 二甲氨基吡啶。
53.權利要求1-39任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法是:h為I時，將式IV所表示的羧酸、硫代羧酸或羧酸鹽和式V所表示的鹵化物在溶劑中縮合反
54.按權利要求53所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:反應中加入無機堿或有機堿加快反應速度。
55.按權利要求54所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:無機堿是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
56.按權利要求54所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:有機喊是指二乙胺或卩比唳。
57.權利要求1-39任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法是:h為O或I時，將式VI所表示的胺類、醇類、硫醇類化合物或其鹽和式VII所表示的鹵化物在溶劑中縮合反應
58.按權利要求54所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:反應中加入無機堿或有機堿加快反應速度。
59.按權利要求58所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:無機堿是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
60.按權利要求58所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:有機喊是指二乙胺或卩比唳。
61.權利要求1-39任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法是:h為I時，式II所表示的酸和鹵化試劑反應，制得酰鹵VIII ;所述酰鹵VIII再和式IV所表示的取代的胺類化合物在溶劑中進行縮合反應
62.按權利要求61所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:鹵化試劑選自草酰氯、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亞砜和三溴化磷。
63.按權利要求61所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:反應中加入無機堿或有機堿加快反應速度。
64.按權利要求63所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:無機堿是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
65.按權利要求63所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于:有機喊是指二乙胺或卩比唳。
66.權利要求1-43任意所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在調節血脂和/或防治膽結石的藥物中的應用。
67.權利要求44-47任意所述的藥物組合物在調節血脂和/或防治膽結石的藥物中的應用。
68.權利要求48或49所述的藥物制劑在調節血脂和/或防治膽結石的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一類羧酸衍生物化合物，本發明提供的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽不僅可以降低高脂模型動物血中甘油三酯的水平，而且還具有良好的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用，并且有促進膽汁分泌，降低膽汁中膽固醇的含量，增加膽汁酸的含量，而且在金黃地鼠致石模型上，有防治膽結石的效果。尤其重要的是，本發明提供的化合物或其藥學上可接受的鹽的毒性較低。
文檔編號C07C231/12GK103087009SQ20121054841
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者于振鵬, 王國平 申請人:上海現代制藥股份有限公司, 上海現代制藥海門有限公司