專利名稱：高三尖杉酯堿側鏈酸、其類似物的全合成方法
技術領域：
本發明涉及高三尖杉酯堿側鏈酸、其類似物的不對稱全合成方法，屬藥物化學領域。
背景技術：
三尖杉(Cephalotaxus fortunei )隸屬于裸子植物三尖杉科，為常綠喬木， 產于南亞次大陸至亞洲東部，在我國的分布最為集中，有7個種類和3個變種。1970年， Paudler 和 Powell 等(Tetrahedron Lett 1970, 47, 815 ；Tetrahedron 1972,28,1995) 從三尖杉屬植物中分離鑒定出多種生物堿類物質，藥理實驗表明，多種具有抗腫瘤活性，其中的4種酯堿活性顯著高三尖杉酯堿(Homoharringtonine, HHT)，三尖杉酯堿 (Harringtonine, HT),脫氧三尖杉酯堿(Deoxyharringtonine, DHT)和高脫氧三尖杉酯堿 (homodeoxyharringtonine, HDHT)。高三尖杉酯堿于1990年載入我國藥典,用于臨床治療急性非淋巴細胞白血病和慢性淋巴瘤等各種血液病，并一直臨床應用至今(中國藥典1990 年版二部，1990，588 ;中國藥典2005年版二部，2005，629)。在美國，HHT已經在治療慢性骨髓性白血病方面進入臨床III期(Cancer 2001，92，1591-1605; Cancer 2002，94，2024)。
權利要求
1.一種高三尖杉酯堿類化合物側鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，它具有式I所示結構
2.按照權利要求I所述的側鏈酸、其類似物的全合成方法，其特征在于，優選如下步驟、 條件 步驟一光學活性氨基酸5在質子溶劑中(T100°C范圍內，在二氯亞砜作用下轉變成羧酸二甲酯，粗產品不經純化，在惰性溶劑和縛酸劑存在下，與芐溴反應得到雙芐基二甲酯6 ;所說的質子溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇或異丙醇；二氯亞砜與化合物5的摩爾比為2飛1 ;所說的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶和4- 二甲氨基吡啶中的一種或多種；所說的惰性溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃或乙酸乙酯； 步驟二 化合物6在無水有機溶劑中，在-78°C 50°C的范圍內，與格氏試劑反應得到內酯7，所得產物通過柱層析進行純化；所說的無水有機溶劑為四氫呋喃或乙醚；所說的格氏試劑為甲基溴化鎂，甲基碘化鎂和甲基氯化鎂； 步驟三內酯化合物7在有機溶劑中-50°C 50°C范圍內，在還原劑作用下還原為二醇8，所得產物經萃取后濃縮，直接用于下一步反應；所說的有機溶劑為甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃或甲醇、乙醇、叔丁醇分別與二氯甲烷的混合溶液；所說的還原劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉；步驟四二醇化合物8在有機溶劑中-50°C 50°C范圍內，在氧化劑作用下轉變成半縮醛9，所得產物經柱層析進行純化；所說的有機溶劑為二氯甲烷、DMSO和四氫呋喃中的一種或多種；所說的氧化劑是Swern氧化劑、Parkin-Doering氧化劑、IBX氧化劑或PCC氧化劑；步驟五半縮醛9在有機溶劑中5(Tl50°C范圍內，與Witting試劑10反應得到化合物11，所得產物經柱層析進行純化；所說的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或苯； 步驟六化合物11在有機溶劑中(T100°C范圍內，在氧化劑作用下發生重排反應，所得產物經萃取濃縮后直接在催化劑作用下發生氫化反應，所得產物經柱層析進行純化，得化合物13 ;所說的有機溶劑優選為二氯甲烷；所說的氧化劑優選為mCPBA ;所用氧化劑的量為化合物11摩爾量的0. 9^1. 3倍；所說的催化劑為鈀碳； 步驟七內酯化合物13在有機溶劑中0 100°C范圍內，在氧化劑作用下開環成二羧酸化合物1，所得產物經重結晶進行純化；所說的有機溶劑優選為乙腈；所說的氧化體系優選KMn04/Na0H、Jones 氧化劑、TEMP0/NaC10/NaC102 或 H5I06/Cr03 ;所用氧化劑的量為化合物13的摩爾量的I. 5-5倍。
全文摘要
本發明公開了高三尖杉酯堿側鏈酸、其類似物的不對稱全合成方法，屬藥物化學領域。其具有如下結構其中R1獨立地為H,C1~8的烷基；R2獨立地為H，C1~20的烷基、苯基；n是0~4的自然數。本發明以光學活性氨基酸為原料，經選擇性格氏反應生成內酯，再經還原、氧化、witting反應得到Meisenheimer重排反應的前體─三取代烯胺，后通過[2,3]-Meisenheimer重排、催化氫化及氧化開環反應得到目標產物。該合成路線原料易得、反應步驟少、產率高、操作簡便，適合于大量制備。
文檔編號C07C59/105GK102976924SQ20121054149
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者孫默然, 楊華, 周航, 高凱歌, 曹其偉 申請人:鄭州大學