專利名稱：一種工業半合成多西紫杉醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種由10-去乙酰巴卡亭III為原料制備多西紫杉醇的工業化生產方法。
背景技術：
多烯紫杉醇(docetaxel)是第二代紫杉烷類抗癌藥的代表，被認為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一，屬于植物類抗癌新藥，是細胞微管抑制劑類藥物，具有廣譜的抗白血病和抗實體腫瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的2 12倍，水溶性、生物利用度較好，毒副作用低，同時具有協同抗癌作用。1996年經美國FDA批準用于肺癌、乳腺癌、結腸癌等的治療， 是抗腫瘤臨床常用藥物之一。
據統計，全世界有腫瘤患者約7600萬，每年新增1000萬，就2007年死于惡心和腫瘤的患者就有760萬，占總死亡人數的12%，在發達國家，死于惡性腫瘤的人數占總死亡人數的21.6%。在中國，惡性腫瘤發病率尤其迅猛，目前我國腫瘤患者約為450萬，發病率以·每年2. 5%遞增，年新增患者180 200萬，死亡人數約為140 150萬，死亡率每年遞增約1. 3%。
據相關組織統計，全球藥物類市場抗腫瘤藥物增長率是最高的。2007年，全球抗腫瘤藥物銷售額已達414億美元，增速19. 7%，份額躍居所有治療類別第一位，預計今年全年全球市場份額約800億美元。自1992年，紫杉醇被美國FDA批準上市以來，已被廣泛各類癌癥的治療，但紫杉醇作為注射用的化學治療藥物，它的水溶性很低，約為O. 25 μ g/ml嚴重阻礙了其活性的更好發揮，為此，人們對紫杉醇進行構效關系與結構改造的研究。人們對紫杉醇的結構改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，篩選出一些活性更高的紫杉烷類抗腫瘤藥物，其中多西紫杉醇最為著名。
與紫杉醇對比，多西紫杉醇有水溶性好于紫杉醇，且具有活性高、毒性低等特點， 具有很好的市場應用前景。最初，研究人員進行了很多關于此類藥物的全合成研究，但合成路線大多復雜難控制而且收率很低，更何況考慮到工業化生產成本，因此沒得到廣泛應用。 多西紫杉醇半合成法是生產多西紫杉醇最有效的化學方法。目前合成多西紫杉醇及其衍生物側鏈的方法很多，由于受其分子結構復雜，多官能團和多手性中心等因素的影響，這些方法存在如反應成本高、反應條件苛刻、副產物多等缺點，不利于工業化生產。
現有技術中針對多西紫杉醇的合成方法存在如下問題
(I) 10-DAB的7、10羥基保護在多西紫杉醇合成工藝中，對兩位羥基做保護時，通常在低溫條件下、并用惰性氣體保護，在工業化生產時控制相對困難、復雜并且增加合成成本；
(2)大多數文獻專利報道的多西側鏈以四元環為主，但是10-DAB與四元環側鏈在合成反應時條件十分苛刻，需在低溫、惰性氣體存在條件下，強堿條件下進行，強堿容易引起10-DAB原料的分解，造成損失，且反應時間長，副產物多，工業化十分困難。
(3)有部分五環多西側鏈在縮合時條件溫和，但是在后期的水解開環時困難，所需酸度過大、反應時間較長；在此條件下，長時間保存于酸度高的反應系統中，容易造成原料損失，副廣物增多；
(4)與五元環側鏈縮合時，條件比較溫和，但必須使用大量的縮合劑DCC。反應完成后，由縮合試劑帶來的一些雜質(DCU)，不能較好的除凈，即使通過柱層析仍不能較好的除去，給工業化生產高純度的產品帶來困難；
(5)大量文獻報道，大多數多西紫杉醇合成工藝的脫保護與水解開環同時進行，酸度不容易控制，酸度過低，反應時間過長，反應不充分；酸度過高，反應劇烈、反應產物在酸度過高，且金屬還原劑鋅粉存在的條件下，會發生副反應，副產物增多，反應收率低、層析困難等。發明內容
本發明的目的在于提供一種反應時間較快、反應條件寬松、副產物較少、反應收率較高、適合于工業化生產的工業半合成多西紫杉醇的方法,本發明方法從低成本和高收率的角度出發，利用10-去乙酰巴卡亭III (10-DAB)為前體，采用氯甲酸三氯乙酯作為羥基保護劑，在有機堿和無機堿存在條件下，得到7、10羥基被保護的10-DAB，然后再選擇性地和五元環側鏈縮合，縮合產物先脫保護、后水解開環制得多西紫杉醇。
本發明的目的通過如下技術方案實現
(I)以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機堿與無機堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進行保護，得到7、10羥基被
權利要求
1. 一種工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步驟進行(I)以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機堿與無機堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進行保護，得到7、10羥基被保護的 IO-DAB，
2.根據權利要求1所述的工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機堿與無機堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進行保護，得到7、10羥基被保護的IO-DAB的具體步驟和工藝條件為按每克IO-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例將IO-DAB溶于二氯甲烷中，攪拌溶解后加入有機堿和無機堿，有機堿的用量為每克IO-DAB添加O. 9-1.1ml的有機堿,無機堿的用量為IO-DAB質量的O. 09-·0.1倍，混勻后在室溫下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量為每克10-DAB添加O. 9-1. Oml的氯甲酸三氯乙酯，室溫條件下攪拌反應·2-3小時后，加水至反應液中攪拌O. 5-lh，靜置分層，取出二氯甲烷層，依次用質量百分比濃度為5-10%的鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水、飽和鹽水萃洗后,用無水硫酸鈉干燥24h,過濾， 濾液在45°C下減壓濃縮干燥后，得到7、10羥基被保護的10DAB。
3.根據權利要求1或2所述的工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于有機堿為無水吡啶或無水三乙胺，無機堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
4.根據權利要求1所述的工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，7、10位羥基被保護的10-DAB與(4S，5R)-N-叔丁氧羰基_2_對甲氧苯基-4-苯基-·5-羧基-1，3-氧氮雜環戊烷酸在縮合試劑作用下進行縮合反應的具體步驟和工藝條件為按每克7、10位羥基保護的10-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例將7、10位羥基保護的10-DAB溶于無水二氯甲烷中，攪拌混勻后，加入側鏈(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1， 3_氧氮雜環戊烷酸，7、10位羥基保護的10-DAB與側鏈的質量比為1:0. 75-0. 9，然后加入縮合試劑DCC和DMAP，DCC的添加量為7、10位羥基保護的10-DAB質量的O. 7-0. 8倍，DMAP 的添加量為7、10位羥基保護的10-DAB質量的O. 01-0. 02倍，攪拌混勻后于室溫下反應1_2 小時，TLC檢測反應完全后，過濾，在濾液中加入水，靜置分層，取出二氯甲烷層，二氯甲烷層依次用質量百分比濃度為5-10%的鹽酸、飽和NaHCO3、飽和鹽水萃洗后,用無水硫酸鈉干燥2-4小時，過濾，濾液45°C下減壓濃縮抽干，再將固形物用丙酮溶解，置于0-5°C下冷藏2-4 小時過濾，濾液再重復冷藏一次，過濾后抽干濾液得到(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環戍燒酸酯。
5.根據權利要求1所述的工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，脫除(4S， 5R)-N-叔丁氧羰基-2-對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環戊烷酸酯的7、10位的保護基，并將環狀側鏈的氧氮雜環開環的具體步驟和工藝條件為按每克(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環戊烷酸酯添加8-15ml丙酮的比例，將(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/5-1/4丙酮體積的冰乙酸和鋅粉，鋅粉的添加量為(4S，5R) -N-叔丁氧擬基_2_對甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環戍燒酸酯質量的1. 5-2倍,在室溫條件下,攪拌反應3-5小時，TLC監測反應完成后，濾除鋅粉，將濾液倒入5-6倍濾液體積的水中結晶2小時，抽濾，得到白色晶體；按每克晶體添加15-20ml丙酮的比例，將晶體溶于丙酮中，然后在室溫條件下向混合溶液中滴加濃鹽酸和丙酮的混合液，調節混合液PH為 1，反應2-3h，TLC監測反應完成后，將反應液倒入5-6倍反應液體積的水中結晶2-4小時， 抽濾得白色晶體，將白色晶體用乙酸乙酯溶解，并抽濾，在濾液中加水萃取，取出有機相，有機相依次用飽和NaHCO3、純凈水、質量百分比濃度為5-10%的鹽酸、純凈水、飽和鹽水萃洗， 萃洗后用無水硫酸鈉干燥2-4小時，過濾，濾液45°C下減壓濃縮，得多西紫杉醇。
6.根據權利要求5所述的工業半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于濃鹽酸和丙酮的混合液是指用丙酮稀釋過的鹽酸溶液，丙酮與濃鹽酸體積比為4-6 :1，配好的混合液置于冰浴中冷卻10-15min使混合液溫度在0_30°C備用。
全文摘要
本發明公開了一種工業半合成多西紫杉醇的方法，該方法從低成本和高收率的角度出發，利用10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)為前體，采用氯甲酸三氯乙酯作為羥基保護劑，在有機堿和無機堿存在條件下，得到7、10羥基被保護的10-DAB，然后再選擇性地和五元環側鏈縮合，縮合產物先脫保護、后水解開環制得多西紫杉醇，本發明方法操作簡單、成本低，反應時間短，通過本發明方法制得的產品純度高、產量穩定、產品性質穩定，適合大規模的工業化生產。
文檔編號C07D305/14GK102993137SQ20121053715
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月13日 優先權日2012年12月13日
發明者馬回民, 楊青春, 付翠花, 郭占偉 申請人:云南漢德生物技術有限公司