專利名稱：一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法，屬于醫藥中間體制備領域。
背景技術：
2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸是一種新 型治療糖尿病藥物的重要中間體，此外，還可以應用于合成熱休克蛋白誘導劑和非留體抗炎藥。2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸作為重要的醫藥中間體在新藥研發上也有著重要的應用前景。2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法目前主要有兩種，方法一 =Mongin等人采用在正丁基鋰/四甲基乙二胺/四氫呋喃的體系中，將對氯三氟甲苯制成2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽，再與干冰合成轉化為2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸；或者先將對氯三氟甲苯在五氯化銻的作用下制成3-溴-4-氯三氟甲苯，采用正丁基鋰和干冰制成2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，方法一的反應式如下
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B,/ —UHOOC方法二 Saucy等人米用3_氨基_4_氯二氟甲苯作為原料，在硫酸和亞硝酸鈉作用下，制成重氮鹽，用氰化亞酮處理和氫化鈉發生Sandmeyer反應得到中間體2_氯_5_(三氟甲基)苯甲腈，氫氧化鈉水解2-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈最終制得2-氯-5-(三氟甲
基)苯甲酸，方法二的反應式如下
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含FsC谷印谷—印谷針對方法一的兩條路線以及反應條件，以對氯三氟甲苯為原料直接采用正丁基鋰的合成路線，根據文獻報道收率最高只有76%，相對收率低，提高了成本，而且后處理工藝還要再次使用有機溶劑做萃取，增加了工藝操作的步驟和原料成本。而以對氯三氟甲苯為原料在五氯化銻的作用下先溴代制成3-溴-4-氯三氟甲苯，然后再用正丁基鋰和干冰在零下100度將中間體3-溴-4-氯三氟甲苯制成2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的工藝中，根據文獻報道，收率為88%，該路線雖然提高了產品收率，但是工藝復雜，生產條件苛刻，而且還要使用具有惡臭和強腐蝕性的五氯化銻，原料成本昂貴，不利于工業化生產。
針對方法二的合成工藝，原料不易得，和合成過程中使用了劇毒化合物氰化鈉，工藝復雜，總收率低，不利于工業化大生產。本領域對于2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法，存在產品收率低、原料成本高、生產條件苛刻、生產工藝復雜、周期長、不利于工業化生產的問題。因此，本領域有開發一種收率高、原料成本低、易于純化分離、工藝簡單、生產周期短、利于工業化生產的制備2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的方法。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明提供一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法。所述2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法收率高、原料成本低、易于純化分離、工藝簡單、生產周期短、利于工業化生產。本發明是通過如下技術方案實現的一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(I)以對氯三氟甲苯和叔胺類化合物為原料，以叔丁基鋰為催化劑，制備
2-氯-5- ( 二氟甲基)苯鋰鹽；(2)將步驟(I)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽與固態二氧化碳反應，去除溶齊U，制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。叔胺又稱“第三胺”，是有機化合物中胺的一種，可以看成是氨氣分子的三個氫都為烴基取代的產物，叔胺顯堿性，能與酸形成鹽。本發明所述的叔胺類化合物為氮原子連接3個烷烴基團的化合物，所述的化合物中可以有I個氮原子，也可以有2個氮原子。本發明所述的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法的化學反應方程式為
權利要求
1.一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟 (1)以對氯三氟甲苯和叔胺類化合物為原料，以叔丁基鋰為催化劑，制備2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽； (2)將步驟(I)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽與固態二氧化碳反應，去除溶劑，制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。
2.如權利要求1所述方法，其特征在于，所述叔胺類化合物為四甲基乙二胺或N，N-二異丙基乙胺； 優選地，步驟(I)所述對氯三氟甲苯、叔丁基鋰和叔胺類化合物的添加量的摩爾比為(0.8 1. 2): (0.8 1. 2): (0. 8 1. 2)，優選 1:1:1。
3.如權利要求1或2所述方法，其特征在于，步驟(I)的具體操作為將對氯三氟甲苯和叔胺類化合物溶解于有機溶劑中，然后向其中滴加叔丁基鋰攪拌進行反應，滴加完畢后，繼續攪拌> lh，即得對氯三氟甲苯鋰鹽。
4.如權利要求3所述方法，其特征在于，所述反應溫度為-7(T-8(TC，優選為-70^-75 0C ； 優選地，所述反應在無水無氧條件下進行； 優選地，所述反應在保護氣體中進行，所述保護氣體選自氮氣、氦氣、氬氣中的任意I種或至少2種的組合,優選氮氣； 優選地，所述有機溶劑為極性有機溶劑，優選自四氫呋喃、四甲基乙二胺、乙酸乙酯、正己烷中的任意I種或至少2種的組合，優選四氫呋喃和正己烷的組合，優選四氫呋喃與正己烷按體積比(1. 7 2. 3):1混合得到的有機溶劑。
5.如權利要求1-4之一所述方法，其特征在于，步驟(2)的具體操作為 (2a)將步驟(I)得到的對氯三氟甲苯鋰鹽緩慢的傾倒在干冰表面上，攪拌反應液30-60min,待干冰揮發完畢，在15_20°C條件下，滴加濃度為3_8mol/L的鹽酸水溶液調節pH值至3-4，將反應液減壓蒸餾，去除有機溶劑，得到減壓蒸餾殘余物； (2b)向步驟(2a)所得減壓蒸餾殘余物中加水，在5-10°C下，攪拌5-8h，待固體析出，經過濾，水洗，干燥即得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的粗品。
6.如權利要求1-5之一所述方法，其特征在于，步驟(2)的具體操作為 (2a)將步驟(I)得到的對氯三氟甲苯鋰鹽緩慢的傾倒在干冰表面上，攪拌反應液30min，待干冰揮發完畢，在15-20°C條件下，滴加濃度為6mol/L的鹽酸水溶液調節pH值至3-4，將反應液減壓蒸餾，去除有機溶劑，得到減壓蒸餾殘余物； (2b)向步驟(2a)所得減壓蒸餾殘余物中加水，在5-10°C下，攪拌5-6h，待固體析出，經過濾，水洗，干燥即得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的粗品。
7.如權利要求1-6之一所述方法，其特征在于，步驟(2)之后可選地進行步驟(3)將步驟(2)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸粗品溶于非極性溶劑中重結晶精制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸； 優選地，所述非極性溶劑選自正己烷、環己烷、正戊烷、正庚烷中的任意I種或至少2種的組合。
8.如權利要求1-7之一所述方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(1)將對氯三氟甲苯和四甲基乙二胺溶解于有機溶劑中，然后向其中滴加叔丁基鋰攪拌進行反應，滴加完畢后，繼續攪拌> lh，即得對氯三氟甲苯鋰鹽； (2)將步驟(I)得到的對氯三氟甲苯鋰鹽緩慢的傾倒在干冰表面上，攪拌反應液30-60min,待干冰揮發完畢，在15_20°C條件下，滴加濃度為3_8mol/L的鹽酸水溶液調節pH值至3-4，將反應液減壓蒸餾，去除有機溶劑，得到減壓蒸餾殘余物；然后，向所述減壓蒸餾殘余物中加水，在5-10°C下，攪拌5-8h，待固體析出，經過濾，水洗，干燥即得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的粗品；可選地， (3)將步驟(2)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸粗品溶于正己烷溶液中重結晶精制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸； 優選地，步驟(I)所述對氯三氟甲苯、叔丁基鋰和四甲基乙二胺的添加量的摩爾比為(0.8-1. 2): (0.8-1. 2): (0. 8-1. 2)，優選 1:1:1。
9.如權利要求1-8之一所述方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟 (1)將對氯三氟甲苯和N，N-二異丙基乙胺溶解于有機溶劑中，然后向其中滴加叔丁基鋰攪拌進行反應，滴加完畢后，繼續攪拌> Ih,即得對氯三氟甲苯鋰鹽； (2)將步驟(I)得到的對氯三氟甲苯鋰鹽緩慢的傾倒在干冰表面上，攪拌反應液30-60min,待干冰揮發完畢，在15_20°C條件下，滴加濃度為3_8mol/L的鹽酸水溶液調節pH值至3-4，將反應液減壓蒸餾，去除有機溶劑，得到減壓蒸餾殘余物；向所述減壓蒸餾殘余物中加水，在5-10°C下，攪拌5-8h，待固體析出，經過濾，水洗，干燥即得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的粗品；可選地， (3)將步驟(2)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸粗品溶于正己烷溶液中重結晶精制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸； 優選地，步驟(I)所述對氯三氟甲苯、叔丁基鋰和N，N- 二異丙基乙胺的添加量的摩爾比為(0.8-1. 2): (0.8-1. 2): (0. 8-1. 2)，優選 1:1:1。
全文摘要
本發明提供一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法，包括如下步驟(1)以對氯三氟甲苯和叔胺類化合物為原料，以叔丁基鋰為催化劑，制備2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽；(2)將步驟(1)得到的2-氯-5-(三氟甲基)苯鋰鹽與固態二氧化碳反應，去除溶劑，制得2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。本發明所述方法原料易得，收率高，工藝過程簡單，簡化了純化工藝，縮短生產周期，利于工業化生產。
文檔編號C07C63/70GK103012122SQ201210525388
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者孫郁, 張春濤, 紀奉元 申請人:天長市天佳化工科技有限公司