專利名稱：利托君的制備方法
技術領域：
本發明屬于有 機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種利托君的制備方法。
背景技術：
利托君(ritodrine,化學名為I-(4_輕基苯基)_2-[2_ (4_輕基苯基)乙胺基]丙醇，I)是比利時Solvay公司研發的β 2腎上腺素受體激動劑，1973年首次在瑞典上市。本品可激動子宮平滑肌的β2受體，抑制子宮平滑肌收縮的頻率、強度和延續時間等，從而延長妊娠期，并且可增加胎兒心肺的成熟，有利于嬰兒的健康，其臨床用于妊娠20周以上的孕婦抗早產治療。
權利要求
1.一種利托君(I-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙胺基]丙醇，I)的制備方法，
2.根據權利要求I所述的利托君⑴的制備方法，其特征在于所述4-羥基苯丙酮和所述亞硝酸烷基酯反應的試劑為亞硝酸烷基酯，其中烷基可選擇甲基、乙基、正丙基或異丙基。
3.根據權利要求I所述的利托君(I)的制備方法，其特征在于所述中間體2-肟基-4-羥基苯丙酮(II)的還原反應可通過鐵、鋅、錫或鋁等常用金屬還原劑，也可以選擇催化氫化反應。
4.根據權利要求3所述的利托君(I)的制備方法，其特征在于所述催化氫化反應的催化劑可選擇鈀炭或雷尼鎳，所述催化劑的用量相對于主要反應物2-肟基-4-羥基苯丙酮(II)的用量為5-10% (w/w)，氫化壓力可選擇常壓或2-5個大氣壓。
5.根據權利要求I所述的利托君(I)的制備方法，其特征在于所述的中間體(II)與所述4-羥基苯乙醛的縮合反應需要使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、吡啶、或氫氧化鈉。
6.根據權利要求I所述的利托君(I)的制備方法，其特征在于所述的Schiff堿中間體(I-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙基亞胺]丙醇，IV)的還原反應可選擇的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或催化氫化反應。
7.根據權利要求6所述的利托君(I)的制備方法，其特征在于所述催化氫化反應為常壓氫化，其氫化催化劑可選擇鈀炭或雷尼鎳，所述氫化催化劑的用量為相對于所述的Schiff堿中間體(I-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙基亞胺]丙醇，IV)的用量為5-10% (w/w)。
全文摘要
本發明揭示了一種利托君(1-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙胺基]丙醇，I)的制備方法，其包括如下步驟用4-羥基苯丙酮和亞硝酸烷基酯反應，得到中間體2-肟基-4-羥基苯丙酮(II)；該中間體(II)通過還原反應得到2-氨基-1-(4-羥基苯基)丙醇鹽酸鹽(III)；然后中間體(III)與4-羥基苯乙醛縮合反應生成Schiff堿中間體(1-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙基亞胺]丙醇，IV)；以及中間體(IV)經還原反應即可得到利托君(I)。該制備方法的化學選擇性高，無需任何官能團的保護，使利托君(I)生產的成本和品質得到大幅度提高。
文檔編號C07C213/02GK102976959SQ20121051945
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月7日 優先權日2012年12月7日
發明者許學農 申請人:許學農, 蘇州立新制藥有限公司