專利名稱：一種高純度頭孢地尼抗菌素7－位側鏈合成關鍵原料的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體制備技術領域，具體涉及一種高純度頭孢地尼抗菌素7 -位側鏈合成關鍵原料MEAT (化學名(Z)-硫代苯駢噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸酯)的制備方法。
背景技術：
頭孢地尼屬于口服第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對葡萄球菌和鏈球菌屬的抗菌作用與頭孢泊肟酯相仿，對腸桿菌科細菌的抗菌活性低于頭孢克肟2-4倍。腸球菌、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬、不動桿菌屬等多數對本品耐藥。
目前合成頭孢地尼的制備發方法主要有2條路線(I)7-氨基-3-乙烯基頭孢烯酸(7-AVCA)與(Z)-硫代苯駢噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亞胺乙酸酯 (MEAT)(見化學結構式I)縮合，經酸解脫去三苯甲基保護得到頭孢地尼。(2)7-氨基-3-乙烯基頭孢烯酸(7-AVCA)與(Z)-硫代苯駢噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑)-乙酰基亞胺基乙酸活性酯(見化學結構式4)，經堿性水解脫去乙酰基，得到頭孢地尼。頭孢地尼側鏈的純度高低對合成原料藥頭孢地尼質量有很大影響。
(Z)-硫代苯駢噻唑一2 — (2 —氨基一4 —噻唑基)一2 —三苯甲基氧基亞胺乙酸酯(MEAT)作為頭孢地尼抗菌素7 —位側鏈合成的關鍵原料，其合成技術在國內文獻報道比較少，國內很少工業化生產。
權利要求
1.一種高純度頭孢地尼抗菌素7 —位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于包括烷基化、水解和酯化三個反應步驟 (A)、烷基化反應，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇為原料，以碳酸酯類溶劑作為溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固體絡合物為催化劑，制得(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯； (B)水解反應，將(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯在醇類溶劑中添加無機堿溶液進行水解反應，水解反應完成后利用無機酸酸化溶液，制得(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸； (C)酯化反應，以(Z)-2-( 2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亞胺乙酸和DM為原料，在鹵代烷烴類溶劑中，以吡啶類化合物作為催化劑，滴加亞磷酸三乙酯和三乙胺混合液，從而得到所述高純度MEAT。
2.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(A)中，所述碳酸酯類溶劑包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一種。
3.如權利要求I或2所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述碳酸酯類溶劑的用量以重量計為去甲基氨噻肟酸乙酯的3 20倍。
4.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(A)中，在烷基化反應完成后，先減壓蒸餾除去其中的碳酸酯類溶劑，再利用醇類固化溶劑將(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯進行固化，離心過濾得到固體產品。
5.如權利要求4所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述醇類固化溶劑包括甲醇、乙醇中的一種。
6.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(B)中，(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯與所述醇類溶劑的重量比為I: (3 20)。
7.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(B)中，采用無機酸酸化，酸化后溶液的pH值控制在3. 5 4. O。
8.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(C)中，所述鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一種。
9.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(C)中，所述吡啶類化合物包括甲基吡啶、吡啶、二甲基吡啶中的一種或幾種。
10.如權利要求I所述的一種高純度頭孢地尼抗菌素7—位側鏈合成關鍵原料的制備方法，其特征在于所述步驟(C)的亞磷酸三乙酯和三乙胺混合液中，亞磷酸三乙酯與三乙胺的重量比為(2 10) :1。
全文摘要
一種高純度頭孢地尼抗菌素7－位側鏈合成關鍵原料的制備方法，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇為原料，以碳酸酯類溶劑作為溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固體絡合物為催化劑，制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯；再將其在醇類溶劑中添加無機堿溶液進行水解反應，水解反應完成后利用無機酸酸化溶液，制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)－2-三苯甲氧基亞胺乙酸；將其和DM為原料，在鹵代烷烴類溶劑中，以吡啶類化合物作為催化劑，滴加亞磷酸三乙酯和三乙胺混合液，制得MEAT。本發明反應過程操作簡單，使用溶劑低毒，環保，易回收再利用，收率高，成本低，更適合工業化。
文檔編號C07D417/12GK102977089SQ20121051922
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月6日 優先權日2012年12月6日
發明者厲昆, 李如宏, 陳亮, 任紅陽, 江海波, 周國營 申請人:山東優勝美特醫藥有限公司, 浙江普洛得邦化學有限公司, 山東普洛得邦醫藥有限公司