制備替諾福韋的方法
【專利摘要】本發明提供一種制備替諾福韋的方法，其特征在于，包括如下步驟：1)在烴氧基鎂存在下使9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應，制得替諾福韋乙酯；2)在脫烷基試劑存在下使替諾福韋乙酯水解得到替諾福韋。本發明制備替諾福韋的方法具有工藝安全、產品質量好、收率高、適于產業化的優點。
【專利說明】制備替諾福韋的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種制備抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替諾福韋(Tenofovir，PMPA)的方法。
【背景技術】
[0002]富馬酸替諾福韋酯(tenofovirdisoproxil fumarate, TDF),其結構如式(5)所示，是由美國Glead Scierices公司研發,是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，于2001年10月被FDA批準首次在美國上市,現已在歐洲、澳大利亞和加拿大等國家和地區上市。2008年FDA又批準其治療成人慢性乙型肝炎。TDF在體內水解后得到藥用成分替諾福韋如式(3)所示，它在體外能夠顯著抑制HBV復制的活性，且對大多數HBV耐藥株有效，因此在感染的
治療中具有廣闊的應用前景。
[0003]
【權利要求】
1.制備替諾福韋的方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)在烴氧基鎂存在下使9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對氟苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應，制得替諾福韋乙酯； 2)在脫烷基試劑存在下使替諾福韋乙酷水解得到替諾福韋。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的烴氧基鎂中的烴SC1-C6支鏈或直鏈烷基。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的烴氧基鎂中的烴為叔丁基或異丙基。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)在惰性氣體保護下進行。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與烴氧基鎂的投料摩爾比為1: 0.5~3，優選1: 0.8~I。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)的反應以1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或多種為溶劑，優選以1-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)的反應溫度為70~80°C。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中的脫烷基試劑選自三甲基溴硅烷或氫溴酸。
9.根據權利要求1所述的方法，其 特征在于，所述步驟2)中所述的替諾福韋乙酯與脫烷基試劑的摩爾比為1: 4~10。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)的反應時間5~8h。
【文檔編號】C07F9/6561GK103848869SQ201210514649
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月4日 優先權日:2012年12月4日
【發明者】焦群芳, 王哲烽, 益兵, 劉啟皓, 王圣利, 謝智乾, 薛燕, 鐘靜芬, 時惠麟 申請人:上海醫藥工業研究院, 中國醫藥工業研究總院