專利名稱：一種制備高純度阿霉素的方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤抗生素的制備方法，具體而言，本發明涉及一種制備高純度阿霉素的方法。
背景技術：
阿霉素是蒽環類抗生素(如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素)的一種，是最廣泛應用的抗腫瘤藥物之一。它能使DNA的雙螺旋鏈解開，改變DNA的模板性質，阻止和干擾DNA聚合酶，抑制DNA的合成和RNA的合成，從而阻止細胞分裂(抑制核酸合成)。阿霉素主要用于治療急慢性白血病、惡性淋巴瘤、胃癌、肺癌、膀胱癌、軟組織肉瘤、乳腺癌、網狀細胞肉瘤、惡
性畸胎瘤等惡性腫瘤疾病。其結構如式I所示。
權利要求
1.一種制備高純度阿霉素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (1)將預提純的阿霉素溶液經大孔吸附樹脂層析分離，所述大孔吸附樹脂層析先采用酸性低濃度的有機溶劑水溶液作為預洗液，預洗，再用酸性高濃度的有機溶劑水溶液作為洗脫液，洗脫，收集阿霉素組分； (2)將步驟(I)中得到的阿霉素組分用常規方法除去有機溶劑，再經過制備柱層析分離，所述制備柱層析采用酸性有機溶劑的水溶液作為流動相，洗脫樣品，分段收集含阿霉素的組分，即可得高純度的阿霉素溶液； (3)如有必要，將步驟(2)中得到的高純度阿霉素溶液進行濃縮和析晶制得阿霉素晶體。
2.根據權利要求1的方法，其中步驟(1)所述預提純的阿霉素溶液是通過以下方法制備得到的: a).將阿霉素發酵液，用酸調PH值為酸性，過濾，得到預提純的阿霉素溶液；或 b).將阿霉素粗品溶于水和/或有機溶劑，得到預提純的阿霉素溶液，其中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、或它們的混合液。
3.根據權利要求2的方法，其中方法a)中調pH值采用的酸選自鹽酸、硫酸或草酸；所述pH值為0.5 3.0，優選1.0 2.5。
4.根據權利要求1的方法，其中步驟(I)中所述大孔吸附樹脂為聚苯乙烯類樹脂，優選HP20、XADl 180、XAD1600, H41、H60、CG161、HP20SS、HZ20SS、XAD-4、SP207 或 SP825 樹脂。
5.根據權利要求1的方法，其中步驟(I)中，所述預洗液中有機溶劑的濃度為10 30%(V/V);所述洗脫液中有機溶劑濃度為40 70% (V/V);所述預洗液和洗脫液中的酸選自鹽酸、硫酸、乙酸或磷酸；所述預洗液和洗脫液的PH值為1.5 4.5，優選2.0 3.5 ;所述預洗液和洗脫液中有機溶劑優選自中等極性的有機溶劑，更優選甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或乙腈。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中，所述制備柱層析使用的制備柱為動態軸向壓縮制備柱，其中動態軸向壓縮制備柱的直徑為50mm 1000mm,優選直徑為50mm、100mm、200mm、300mm、500mm、600mm或800mm各系列動態軸向壓縮制備柱；所述的制備柱層析使用的制備柱的填料為C18、CS、C3、聚苯乙烯類或聚甲基丙烯酸酯類。
7.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中，所述流動相中有機溶劑的濃度為40 60%(V/V);所述流動相中的酸選自乙酸、鹽酸或磷酸；所述流動相的pH值為2.5 3.5 ;所述流動相中有機溶劑優選自中等極性的有機溶劑，更優選甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇或丙酮。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中所述制備柱層析，其中進入制備柱的阿霉素的濃度為10 100mg/ml。
9.根據權利要求1的方法，其中步驟(2)中所述制備柱層析，其中制備柱的進料量為5 50g阿霉素/Kg填料。
10.一種根據權利要求1-9所述的方法制備得到的阿霉素，其色譜含量達99.5%以上，單個雜質含量在0.10%以下。
全文摘要
本發明涉及一種制備高純度阿霉素的方法。該方法包括如下步驟(1)將預提純的阿霉素溶液經大孔吸附樹脂層析，所述的層析體系采用酸性低濃度的有機溶劑水溶液預洗，再用酸性高濃度的有機溶劑水溶液洗脫；(2)上述的洗脫組分，經制備柱層析分離，即可得高純度的阿霉素組分，如有需要可用現有技術中常規的濃縮和析晶方式將阿霉素從水溶液中分離出來。本發明的方法具有工藝簡單、收率高、成本低、環境污染小等優勢。制備的阿霉素含量達99.5%以上，單個雜質含量控制在0.10%以下，符合USP、EP標準。
文檔編號C07H1/06GK103087124SQ20121048080
公開日2013年5月8日 申請日期2012年11月21日 優先權日2012年11月21日
發明者李志強, 陳華, 鄭玲輝, 盧樹毅, 嚴偉, 陳 峰, 王玲萍, 白驊 申請人:浙江海正藥業股份有限公司