專利名稱：4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化學合成技術領域，尤其涉及4- (3-甲氧基丙氧基)_2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備方法。
背景技術：
4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物是一種質子泵抑制劑-雷貝拉唑的中間體，雷貝拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑之后第四個上市的質子泵抑制劑，其對胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍均有較好的療效。制備4- (3-甲氧基丙氧基)_2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物傳統的生產工藝分為四
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少(1)以2，3- 二甲基吡啶(a)為原料，經醋酸和雙氧水氮氧化制得2，3_ 二甲基吡啶-N-氧化物(b)；(2)將2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物(b)經硝硫混酸硝酸得到2，3_ 二甲基_4_硝基吡啶-N-氧化物(c)；(3)將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(C)與氯化氫乙醇溶液反應得到2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(d)；(4)將2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(d)與3_甲氧基丙醇和氫氧化鈉反應制得目標廣物4- (3-甲氧基丙氧基)-2, 3- 二甲基卩比唳-N-氧化物(e)。其反應流程如下所示。
權利要求
1.一種4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基卩比唳-N-氧化物的制備方法,其特征在于，包括以下步驟 A)將2，3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源與溶劑混合，加熱反應，得到2，3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物； B)將所述2，3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物與3-甲氧基丙醇混合，加熱反應，得到4_ (3-甲氧基丙氧基)-2, 3- 二甲基卩比唳-N-氧化物。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述溴源為溴素或N-溴代琥珀酰亞胺。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A還加入縛酸劑或路易斯酸催化劑。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述路易斯酸催化劑為鐵粉。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A中加熱反應為回流反應，加熱反應的時間為7 15h。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A還包括 反應后，加入亞硫酸氫鈉，反應后過濾，濾液減壓蒸餾，加入正己烷重結晶，得到2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。
7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還加入四丁基溴化銨。
8.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還加入金屬鈉。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B具體為 BI)將3-甲氧基丙醇與金屬鈉加熱反應，得到3-甲氧基丙醇鈉； B2)將所述3-甲氧基丙醇鈉與所述2，3- 二甲基-4-鉻吡啶-N-氧化物混合，加熱至60 80°C，反應4. 5 8h后,得到4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- _■甲基卩比淀-N-氧化物。
10.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還包括 反應后，減壓蒸餾，與水混合后用有機試劑萃取。
全文摘要
本發明提供了一種4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備方法，該方法將2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(a)、溴源與溶劑混合，加熱反應，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；然后將其與3-甲氧基丙醇混合，加熱反應，得到目標化合物。與現有技術通過將a經硝化后直接與3-甲氧基丙醇和碳酸鉀反應得到目標化合物相比，首先，本發明無需經過硝化，避免了硝硫混酸的使用與消耗，進而減少了大量廢酸造成的環境污染；其次，所得溴化物的反應活性高于相應的氯化物，使得3-甲氧基丙氧化一步反應更容易進行，反應時間較短；再次，本發明反應產生的含溴廢水可進行二次利用。
文檔編號C07D213/89GK102924373SQ20121047376
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月20日 優先權日2012年11月20日
發明者宋偉國, 甲宗青, 高東圣, 董良軍, 劉杰, 夏艷, 田梅, 呂偉香 申請人:壽光富康制藥有限公司