專利名稱：一種安宮黃體酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種安宮黃體酮的合成方法。
背景技術(shù)：
安宮黃體酮，中文別名醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲羥孕酮酯、乙酸羥甲孕酮、甲孕酮等，是一種重要的激素類藥物，主要用于痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌及腎癌等。
現(xiàn)階段國內(nèi)大多數(shù)公司都采用經(jīng)典的合成路線以17 α-羥基黃體酮醋酸酯為原料，經(jīng)醚化，麥?zhǔn)戏磻?yīng)，水解后生成6位次甲基物，再經(jīng)6位加氫反應(yīng)生成醋酸甲羥孕酮。其合成路線為第一步以無水乙醇作溶劑，17 α-羥基黃體酮醋酸酯先與對甲苯磺酸、原甲酸三乙酯反應(yīng)，然后加N-甲基苯胺和甲醛溶液，鹽酸水解得到次甲基物；第二步用Pd/C作催化劑，氫化后得到安宮黃體酮粗品；最后一步用甲醇/ 二氯甲烷混合溶劑精制，活性炭脫色，得到精制產(chǎn)品。該生產(chǎn)工藝中醚化反應(yīng)收率為95% 98%，氫化反應(yīng)收率85% 88%，精制收率為90% 94%，總收率為72% 82%，收率相對偏低；第二步催化氫化中，使用的催化劑為貴金屬鈀催化劑，成本較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安宮黃體酮的合成方法。該方法使用的四氫呋喃、苯、氯仿等溶劑都比較容易回收再利用，減少了化學(xué)污染物的處理成本，反應(yīng)過程中避免了貴金屬催化劑鈀碳的使用，輔料成本和回收成本大大減少，各步反應(yīng)條件溫和，沒有劇烈的放熱放氣現(xiàn)象，生產(chǎn)安全性好。合成路線中，縮合反應(yīng)收率121% 126. 4%，環(huán)氧反應(yīng)收率103. 6% 104. 3%，格氏反應(yīng)和水解去保護(hù)反應(yīng)總收率78% 79. 7%,氫化轉(zhuǎn)位收率94. 4% 96. 4%,乙?；磻?yīng)收率113. 6% 115. 3%,總收率達(dá)到108. 27% 116. 2%，比傳統(tǒng)工藝提高30% 35%，經(jīng)濟(jì)效益顯著。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、以17α-羥基黃體酮I為原料，與乙二醇在對甲苯磺酸的催化作用下經(jīng)縮酮反應(yīng)得到縮酮物II ；
權(quán)利要求
1.一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 步驟一、以17 α-羥基黃體酮I為原料，與乙二醇在對甲苯磺酸的催化作用下經(jīng)縮酮反應(yīng)得到縮酮物II ；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，步驟一中所述縮酮反應(yīng)采用的溶劑為苯；步驟一中所述縮酮反應(yīng)過程中乙二醇的用量為17 a-羥基黃體酮I質(zhì)量的8 10倍；步驟一中所述縮酮反應(yīng)過程中對甲苯磺酸的用量為17 a -羥基黃體酮I質(zhì)量的O. 04 O. 05倍；步驟一中所述縮酮反應(yīng)結(jié)束后采用吡啶終止反應(yīng)，吡啶的用量為17 a-羥基黃體酮I質(zhì)量的O. I O. 2倍；步驟二中所述環(huán)氧反應(yīng)采用的溶劑為三氯甲烷；步驟二中所述無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液由質(zhì)量百分比濃度為20% 30%的過氧乙酸水溶液與無水醋酸鈉按照8 12 I的質(zhì)量比混合均勻制成，無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液的用量為縮酮物II質(zhì)量的2. 5 3. 5倍；步驟三中所述甲基溴化鎂的用量為環(huán)氧物III質(zhì)量的5 7倍；步驟三中所述格氏反應(yīng)采用的溶劑為四氫呋喃；步驟三中所述格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為75°C 78°C，反應(yīng)時間為8h 12h ;步驟三中所述稀硫酸的質(zhì)量百分比濃度為5% 15%，稀硫酸的用量為環(huán)氧物III質(zhì)量的10 14倍；步驟三中所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15°C 25°C，反應(yīng)時間為2h 3h ； 步驟四中所述冰醋酸的用量為環(huán)氧物III質(zhì)量的I 2倍；步驟四中所述水解去保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為95°C 115°C，反應(yīng)時間為20min 30min ； 步驟五中所述氫化轉(zhuǎn)位反應(yīng)采用的溶劑為三氯甲烷；步驟五中所述氯化氫的用量為5 α, 17 α- 二羥基-6 β -甲基黃體酮V質(zhì)量的O. 03 O. 05倍；步驟五中所述氫化轉(zhuǎn)位反應(yīng)的反應(yīng)溫度為22°C 24°C，反應(yīng)時間為2h 4h ; 步驟六中所述乙酰化反應(yīng)采用的催化劑為磺基水楊酸，催化劑的用量為6α_甲基-17 α-羥基黃體酮VI質(zhì)量的O. 03 O. 07倍；步驟六中所述醋酸的用量為6α-甲基-17 α-羥基黃體酮VI質(zhì)量的10 14倍，醋酸酐的用量為6α-甲基-17 α-羥基黃體酮VI質(zhì)量的I 3倍；步驟六中所述乙?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為100°C 120°C，反應(yīng)時間為2h 4h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，所述縮酮反應(yīng)的過程為 101、將苯、乙二醇和17α -羥基黃體酮I置于反應(yīng)器中，攪拌，共沸蒸餾去水Ih 2h后向反應(yīng)器中加入對甲苯磺酸，繼續(xù)共沸蒸餾去水O. 5h I. 5h，90°C 110°C回流反應(yīng)Sh IOh ;然后向反應(yīng)器中加入吡啶終止反應(yīng)，冷卻后靜置，棄去上層溶液，下層溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌后再用水洗至中性；所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3% 7%，碳酸氫鈉溶液的用量為17 α-羥基黃體酮I質(zhì)量的8 12倍； 102、將101中洗至中性后的下層溶液減壓濃縮得到濃縮液，向濃縮液中加入甲醇后繼續(xù)減壓濃縮至析出結(jié)晶，冷卻后過濾，用甲醇洗滌過濾后的結(jié)晶，干燥得到縮酮物II ;所述向濃縮液中加入的甲醇的量為17 α -羥基黃體酮I質(zhì)量的6 10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，所述環(huán)氧反應(yīng)的過程為 201、將縮酮物II、三氯甲烷、無水碳酸鈉和無水硫酸鈉置于反應(yīng)器中混合均勻，在溫度為10°C 20°C的條件下于20min內(nèi)分四次向反應(yīng)器中滴加無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液，保溫反應(yīng)3h 4h后靜置8h IOh ;所述無水碳酸鈉的用量和無水硫酸鈉的用量均為縮酮物II質(zhì)量的O. 5 I. 5倍； 202、將201中靜置后的反應(yīng)體系過濾，得到濾餅和濾液，將濾餅用三氯甲烷洗滌后回收洗滌液，將洗滌液與所述濾液合并得到合并液；然后將所述合并液用碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗滌至中性；所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3% 10% ； 203、將202中洗滌至中性的合并液用無水硫酸鈉脫水后過濾，將過濾后的濾液減壓濃縮至析出結(jié)晶，冷凍，靜置8h 10h，過濾，乙醇洗滌濾餅，干燥后得到環(huán)氧物III。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法,其特征在于,所述格氏反應(yīng)和稀硫酸水解反應(yīng)的過程為 . 301、將環(huán)氧物III溶解于四氫呋喃中得到環(huán)氧物的四氫呋喃溶液，將甲基溴化鎂與環(huán)氧物的四氫呋喃溶液混合后進(jìn)行格氏反應(yīng)；所述四氫呋喃的用量為環(huán)氧物III質(zhì)量的4 8倍; . 302、將301中反應(yīng)后的反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至稀硫酸的冰水中進(jìn)行水解反應(yīng)；所述冰水的用量為環(huán)氧物III質(zhì)量的I 3倍；待水解反應(yīng)結(jié)束后過濾反應(yīng)體系得到濾餅，將所述濾餅用水洗滌至中性，得到格氏物IV。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，所述水解去保護(hù)反應(yīng)的過程為 401、向格氏物IV中加入冰醋酸，攪拌混合均勻后進(jìn)行水解去保護(hù)反應(yīng)，降溫至50°C 60°C后將反應(yīng)體系加入冰水中，靜置2h后過濾得到濾餅，將所述濾餅用水洗滌至中性，干燥后得到5 α，17 α - 二羥基_6 β -甲基黃體酮粗品； 402、將401中所述5α，17 α - 二羥基_6 β -甲基黃體酮粗品用丙酮溶解后過濾得到濾液，將所述濾液減壓濃縮后加入乙醚，10°C 20°C保溫2h后過濾得到濾餅，用乙醚洗滌濾餅，干燥洗滌后的濾餅得到5 α，17 α - 二羥基_6 β -甲基黃體酮V。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，所述氫化轉(zhuǎn)位反應(yīng)的過程為 501、將5α，17 α - 二羥基_6 β -甲基黃體酮V溶解于三氯甲烷中，然后加入氯化氫的乙醇溶液進(jìn)行氫化轉(zhuǎn)位反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系中加水，析出結(jié)晶，分離析出結(jié)晶后的反應(yīng)體系中的氯仿層和水層；所述氯化氫的乙醇溶液中氯化氫的質(zhì)量百分含量為15% 25% ； 502、過濾501中所述水層，用碳酸氫鈉溶液洗滌過濾后的濾餅，再用水洗滌濾餅至洗滌液為中性；所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3% 10% ； 503、將501中所述氯仿層用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌至中性，將洗滌至中性的氯仿層減壓濃縮得到濃縮物；所述碳酸氫鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為3% 10% ； 504、將502中用水洗滌后的濾餅與503中所述濃縮物合并后用乙醚洗滌，然后真空干燥得到6 α -甲基-17 α -羥基黃體酮VI。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，所述乙酰化反應(yīng)的過程為將6α-甲基-17α-羥基黃體酮VI、醋酸、醋酸酐和磺基水楊酸置于反應(yīng)器中，攪拌混合均勻后加熱回流進(jìn)行乙?；磻?yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系的溫度降至25°C以下，然后向反應(yīng)體系中加水稀釋，靜置3h 4h后過濾得到濾餅，將所述濾餅干燥，得到安宮黃體酮VII ;所述水的加入量為6α-甲基-17 α -羥基黃體酮VI質(zhì)量的40 60倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種安宮黃體酮的合成方法，該方法為一、17α-羥基黃體酮與乙二醇在對甲苯磺酸的催化作用下經(jīng)縮酮反應(yīng)得到縮酮物；二、縮酮物在無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液作用下經(jīng)環(huán)氧反應(yīng)得到環(huán)氧物；三、環(huán)氧物與甲基溴化鎂經(jīng)格氏反應(yīng)后再經(jīng)稀硫酸水解反應(yīng)得到格氏物；四、格氏物經(jīng)冰醋酸水解去保護(hù)，得到5α,17α-二羥基-6β-甲基黃體酮；五、氯化氫作用下經(jīng)氫化轉(zhuǎn)位反應(yīng)得到6α-甲基-17α-羥基黃體酮；六、6α-甲基-17α-羥基黃體酮與醋酸和醋酸酐經(jīng)乙?；磻?yīng)得到安宮黃體酮。本發(fā)明反應(yīng)過程中避免了貴金屬催化劑鈀碳的使用，輔料成本和回收成本大大減少，各步反應(yīng)條件溫和，沒有劇烈的放熱放氣現(xiàn)象，生產(chǎn)安全性好。
文檔編號C07J7/00GK102911233SQ20121045488
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者史永平 申請人:寶雞康樂生物科技有限公司