專利名稱：一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，屬于獸藥制備技術領域。
背景技術：
2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽是制備咪唑苯脲的必要中間體。咪唑苯脲屬于均二苯基脲的衍生物，是一種動物專用的新型抗原蟲的化學藥物。臨床上一般常用其二丙酸鹽或雙鹽酸鹽做成制劑，通過肌肉或皮下注射，用以治療和預防各種巴貝西蟲病、梨形蟲病、錐蟲病、附紅體細胞病、邊緣蟲病及泰勒蟲病等。美國專利文獻US3338917公開了 2_(3_氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽制備鹽酸咪唑苯脲的方法，即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸水溶液中，通入光氣進行縮合反應，經分離制備得到鹽酸咪唑苯脲。 中國專利文獻CN101348465A (申請號200810079399. I)公開了鹽酸咪唑苯脲的制備方法，包括間硝基苯甲腈溶于有機溶劑，在催化劑作用下與乙二胺發生環合反應，制得間硝基咪唑啉；間硝基咪唑啉在催化劑作用下進行還原反應，生成間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉二鹽酸鹽或間氨基咪唑啉鹽酸鹽；將間氨基咪唑啉、或其二鹽酸鹽或其鹽酸鹽中的一種置于有機溶劑中，與脲素發生縮合反應，生成鹽酸咪唑苯脲。該方法以間硝基苯甲腈為原料制備間硝基咪唑啉，利用鐵粉還原間硝基咪唑啉得到中間體間氨基咪唑啉及其鹽酸鹽，然后與尿素反應制備鹽酸咪唑苯脲，總收率約65%。上述方法的缺陷在于，2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備過程操作繁瑣，并產生鐵泥等廢棄物，料液分離困難；反應過程難控制，且速率慢，收率低；生產周期長，能耗大，成本高，限制工業化生產的規模。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法。本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質量體積比為1:(2 10)的比例加入溶劑中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1% 10%加入含鈀量O. 5wt% 10wt%的鈀碳，在溫度為10°C 100°C，氣氛為氫氣，壓力為0.01 O. 95MPa的條件下進行還原氫化反應2. 5 10小時，經過濾，取濾液調pH=l. O 3. 0，降溫至-2 3°C，靜置析晶O. 5 2h，過濾，取沉淀，經干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽；所述溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種，或者，兩種以上的組合。制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽主要為2- (3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽。根據本發明優選的，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉與溶劑的質量體積比為1:3 50根據本發明優選的，所述溶劑為水。根據本發明優選的，所述pH調節劑為濃度6mol/L的鹽酸。根據本發明優選的，所述干燥條件為60°C下真空干燥8小時。根據本發明優選的，鈀碳含鈀量為5wt%，鈀碳添加量為2- (3-氨基苯基)咪唑啉
重量的5 8%。根據本發明優選的，所述還原氫化反應的溫度為351 801，壓力為0.3 O.5MPa。
根據本發明優選的，所述pH為2. O。根據本發明優選的，所述質量體積比單位為g/ml或kg/L。本發明所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽合成路線如下
丫02NH2NH2
[Γ]H,, Pd/CHCl , If^
HBH有益效果本發明采用清潔環保的鈀碳代替易產生廢棄物的鐵粉做還原氫化催化劑，鈀碳催化劑可以回收套用，套用次數大于15次且活性未見明顯下降，從而克服了現有技術存在的操作繁瑣、污染環境及收率低的問題，制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽摩爾收率穩定在90 %以上，高于現有技術80. I %的最高收率，并且該制備方法易控制、能耗小、成本低、環境友好，具有良好的工業化前景。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明的技術方案做進一步闡述，所述的實施例只是用來說明本發明，而不應當被視為是對本發明的限制。原料來源2- (3-硝基苯基)咪唑啉，自制，方法參照李光壁.一種抗梨形蟲藥物咪唑苯脲及其鹽的合成研究，山東大學碩士論文，2006 ;純度99. 9wt% ；含鈀量5wt%的鈀碳催化劑購自陜西瑞科新材料股份有限公司；含鈀量10wt%的鈀碳催化劑購自陜西瑞科新材料股份有限公司；含鈀量O. 5wt%的鈀碳催化劑購自陜西瑞科新材料股份有限公司；實施例中其他試劑均為普通市售產品。實施例I一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. 4kg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 3MPa，控制反應溫度為50°C 55°C，進行還原氫化反應3小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至0°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體122. Ikgo經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 7%，摩爾收率93. 7%。實施例2一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉126. 5kg溶于600L乙醇中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. Okg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用5次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. OlMPa,控制反應溫度為30°C 35°C，進行還原氫化反應6小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. O,降溫至_2°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體119.7Kg。·經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98.9%，摩爾收率90.5%。實施例3一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. Okg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用7次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. IMPa，控制反應溫度為40°C 45°C，進行還原氫化反應4. 5小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至3°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體119. 6Kg。經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 5%，摩爾收率91. 1%。實施例4一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 4kg溶于1000L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用11次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 95MPa，控制反應溫度為75°C 80°C，進行還原氫化反應2. 5小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至1°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體120. 9Kg。經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 7%，摩爾收率92. 1%。實施例5一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. Okg溶于300L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用12次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 4MPa，控制反應溫度為65°C 70°C，進行還原氫化反應3小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至_1°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體124. IKgo經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98.4%，摩爾收率94.5%。
實施例6一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 2kg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用13次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 75MPa，控制反應溫度為75°C 80°C，進行還原氫化反應3小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至1°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體122. SKgo經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量99.0%，摩爾收率93.9%。實施例7一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下 將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. 8kg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實施例I的方法循環回收利用15次后的催化劑，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 8MPa，控制反應溫度為10°C 15°C，進行還原氫化反應10小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至1°C，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體121. 9Kg。經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 7%，摩爾收率93. 2%。實施例8將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. Okg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量lwt%的鈀碳催化劑40. 0kg，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 3MPa，控制反應溫度為50°C 55°C，進行還原氫化反應8. 5小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至(TC，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體119. SKgo經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 0%，摩爾收率91.5%。實施例9將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 7kg溶于600L水中加入加氫釜中，然后加入含鈀量10wt%的鈀碳催化劑10. 0kg，密閉加氫釜，通氮氣3次排凈空氣并檢驗氣密性后，用氫氣置換氮氣3次，恒壓至O. 3MPa，控制反應溫度為50°C 55°C，進行還原氫化反應3小時，氮氣置換氫氣3次，反應液過濾，回收鈀碳，取淺黃色濾液，用6mol/L的鹽酸調pH=2. 0，降溫至(TC，靜置析晶lh，過濾得到白色固體，經60°C下真空干燥8小時制得類白色固體122. IKgo經檢測，mp (熔點)215 216°C，含量98. 3%，摩爾收率92. 3%。以上對本發明所提供的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法進行了詳細介紹，本文中應用了具體實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及思想；同時，對于本領域的一般技術人員，依據本發明的思想，在具體實施方式
及應用范圍上均會有改變之處。綜上所述，本說明書內容不應理解為對本發明的限制。
權利要求
1.一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟如下 將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質量體積比為1:2 10的比例加入溶劑中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1% 10%加入含鈀量O. 5 10wt%的鈀碳，在溫度為10°C 100°C，氣氛為氫氣，壓力為O. 01 O. 95MPa的條件下進行還原氫化反應2. 5 6小時，經過濾，取濾液調pH=l. O 3. 0，降溫至-2 3°C，靜置析晶O. 5 2h，過濾，取沉淀，經干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽； 所述溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種，或者，兩種以上的組合。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉與溶劑的質量體積比為1:3 5。
3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為水。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述PH調節劑為6mol/L的鹽酸。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述干燥條件為60°C下真空干燥8小時。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，鈀碳含鈀量為5wt%，鈀碳添加量為2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5 8wt%。
7.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述還原氫化反應的溫度為35°C 80°C，壓力為 O. 3 O. 5MPa。
8.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述pH為2.O。
9.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述質量體積比單位為g/ml或kg/L。
全文摘要
本發明涉及一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法，步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質量體積比為1:2～10的比例加入溶劑中，然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1％～10％加入含鈀量0.5～10wt%的鈀碳，在溫度為10℃～100℃，氣氛為氫氣，壓力為0.01～0.95MPa的條件下進行還原氫化反應2.5～6小時，經過濾，取濾液調pH=1.0～3.0，降溫至-2～3℃，靜置析晶0.5～2h，過濾，取沉淀，經干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽。本發明易控制、能耗小、成本低、環境友好，具有良好的工業化前景。
文檔編號C07D233/24GK102898375SQ20121045477
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月13日 優先權日2012年11月13日
發明者蘇玉輝, 方明鋒, 劉全才, 孔梅, 吳連勇 申請人:齊魯動物保健品有限公司