專利名稱：一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種癸氧喹酯中間體的制備方法，特別是一種抗球蟲藥物癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基 酚鉀的制備方法，屬于獸藥制備技術領域。
背景技術：
球蟲病是一種寄生蟲病，該病的發生會導致家禽肉和蛋的生產出現嚴重損失。寄生蟲在小腸內成倍增殖導致阻止損傷，會降低家禽的采食量和對飼料中養分的吸收率。球蟲病是一種由單細胞寄生蟲Eimeria (艾美耳)引起的寄生蟲病，其病發導致的死亡率普遍在20%以上。隨著家禽飼養數量的逐步增加，球蟲病已成為影響養殖業產量和質量的嚴重威脅，近年來全球畜牧業對治療球蟲病的投入大幅提高，抗球蟲的新獸藥也被廣泛應用于畜牧業，例如4-輕基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(英文名Decoquinate/DEC0X)，分子式為C24H35NO5,分子量為417. 53，中文名稱為癸氧喹酯。由于其具有使用濃度低，基本無毒副作用，停藥代謝快，不易產生抗藥性等諸多優點，因此癸氧喹酯在抗球蟲藥市場具有良好的應用前景。但由于現有制備4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的方法工藝存在產率低、成本高、污染嚴重等問題，因此，研制產率高、成本低的4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制備方法對于抗球蟲藥的推廣應用有著重要的意義。關于4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的合成，英國專利文獻(公開號1469416,喹啉衍生物的制備過程)披露了一種通過重氮偶聯的方法在苯環上引入氨基，再環合得到產物的路線，但是這種方法存在操作復雜，對設備要求較高，后處理復雜，對環境污染嚴重等問題，而且原料成本較高，最終產品的收率和純度都不理想，因此不適用于工業化生產。中國專利文獻CN101012195A (申請號200710020362. 7)也披露了一種4-羥
基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的合成路線。方案是以鄰苯二酚為原料通過乙氧基取代、硝化、癸氧基取代、最終高溫縮合成產品。此方案存在反應周期長，收率不高等問題。尤其是中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的合成，需要在高溫環境下反應較長時間，平均合成周期約20-24小時，收率只能達到60-67%。造成了原料的極大浪費，而且反應周期太長造成了成本的增高。上述工藝存在的問題主要體現在制備中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的過程中，因此只要能夠提供一種產率高、成本低的中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，就能解決4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的制備問題。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法。本發明是采用如下技術方案實現的
一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下向反應器中加入3，4- 二乙氧基硝基苯、濃度為10 50wt%的氫氧化鉀溶液、溶齊U、催化劑，在反應溫度為80°c 130°C的條件下，攪拌回流反應10h，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶2 4小時，過濾、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀；所述的催化劑為芐基三丁基氯化銨，用量為3，4- 二乙氧基硝基苯質量的2% 10%。根據本發明優選的，所述的芐基三丁基氯化銨的用量為3，4-二乙氧基硝基苯質 量的8 9%。根據本發明優選的，所述溶劑為乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚或乙
二醇；進一步優選為乙二醇單乙醚。根據本發明優選的，所述氫氧化鉀溶液濃度為40wt%，氫氧化鉀和3，4- 二乙氧基硝基苯的摩爾比為(3 4) :1，優選3.5:1。根據本發明優選的，所述反應溫度為110°C。上述制備方法的反應式如下
r^Y°C2H5KOH ^γ/ΟΚ
O2NZ1^OC2H5 -基三丁基謹"O2nA^OC2H5有益效果I、本發明所述制備方法反應條件溫和且工藝簡單，易于操作；2、本發明所述制備方法采用芐基三丁基氯化銨作為催化劑，大幅降低了反應時間；3、本發明所述制備方法大幅提高了產品的收率。
圖I是本發明制得的2-乙氧基-4-硝基酚鉀的核磁共振圖譜；
具體實施例方式下面結合實施例對本發明的技術方案做進一步闡述，但本發明所保護范圍不限于此。實施例中所述3，4-二乙氧基硝基苯購自湖北盛寶祥化工發展有限公司，芐基三丁基氯化銨購自籃西科技有限公司，乙二醇單乙醚、乙二醇、乙二醇二甲醚購自南京市洪富化工科技有限公司。其它試劑均為本領域常用市售產品。實施例中的收率的檢測方法為液相色譜法檢測稀釋液條件量取甲醇、三氯甲烷、乙腈(三者的體積比為1:1:5)，加入三者總體積O. 1%倍的六水氯化鎂(六水氯化鎂稱質量)。檢測流動相條件癸氧喹酯流動相量取甲醇、水、乙腈(三者的體積比為15:20:65)，加入三者總體積O. I %的三乙胺,用冰乙酸調pH至3. O，最后加入體系總體積1%倍的六水氯化鎂。(六水氯化鎂稱質量)檢測波長267nm,柱溫30°C,流速1·Oml/min。檢測設備=Waters公司產2695型號液相色譜儀。實施例I一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4-二乙氧基硝基苯36g、氫氧化鉀32. 6g、乙二醇300ml、芐基三丁基氯化銨O. 72g，在反應溫度為110°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測反應結束，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基_4_硝基酚鉀33. 6g，摩爾收率89. I % ；經核磁圖譜結構確認，所得產物為2-乙氧基-4-硝基酚鉀。核磁圖譜結果如圖I所示，為,H-NMR(CDCl3) δ 7. 74 (d, 1H, Ar-H), 7. 50 (s, 1H, Ar-H), 6. 38 (d, 1H, Ar-H), 3. 94 (q,2H, -OCH2CH3), I. 29 (t, 3H, -OCH2CH3) ·實施例2一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4_ 二乙氧基硝基苯42. 2g,氫氧化鉀38. 2g,水57. 3ml,乙二醇單乙醚352ml和芐基三丁基氯化銨3. 4g，在反應溫度為108°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測反應結束，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀39. 8g，摩爾收率90. 0% ；經核磁圖譜結構確認，所得產物為2-乙氧基-4-硝基酚鉀。核磁圖譜結果為1H-NMR (CDCl3) δ 7. 74 (d, 1H, Ar-H)，7. 50 (s, 1H, Ar-H)，6. 38 (d, 1H, Ar-H)，3. 94 (q, 2H, -OCH2CH3), I. 29 (t, 3H, -OCH2CH3).實施例3一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4-二乙氧基硝基苯36g，氫氧化鉀32. 6g,水293. 4ml,乙二醇二甲醚300ml和芐基三丁基氯化銨
3.6g，在反應溫度為80°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測反應結束，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀33. 4g，摩爾收率88. 5% ；經核磁圖譜結構確認，所得產物為2-乙氧基-4-硝基酚鉀。核磁圖譜結果為1H-NMR (CDCl3) δ 7. 74 (d, 1H, Ar-H)，7. 50 (s, 1H, Ar-H)，6. 38 (d, 1H, Ar-H)，3. 94 (q, 2H, -OCH2CH3), I. 29 (t, 3H, -OCH2CH3).實施例4一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4-二乙氧基硝基苯36g，氫氧化鉀32. 6g,水293. 4ml,乙二醇二甲醚300ml和芐基三丁基氯化銨
3.6g，在反應溫度為80°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測反應結束，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基4-硝基酚鉀32. 5g，摩爾收率86. 1% ；經核磁圖譜結構確認，所得產物為2-乙氧基-4-硝基酚鉀。核磁圖譜結果為1H-NMR (CDCl3) δ 7. 74 (d, 1H, Ar-H)，7. 50 (s, 1H, Ar-H)，6. 38 (d, 1H, Ar-H)，3. 94 (q, 2H, -OCH2CH3), I. 29 (t, 3H, -OCH2CH3).實施例5一種癸氧喹酯中間體2-乙 氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，步驟如下在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4_ 二乙氧基硝基苯42. 2g,氫氧化鉀38. 2g,水57. 3ml,乙二醇單乙醚352ml和芐基三丁基氯化銨
3.4g，在反應溫度為130°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測反應結束，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀38. 6g，摩爾收率87. 3% ；經核磁圖譜結構確認，所得產物為2-乙氧基-4-硝基酚鉀。核磁圖譜結果為1H-NMR (CDCl3) δ 7. 74 (d, 1H, Ar-H)，7. 50 (s, 1H, Ar-H)，6. 38 (d, 1H, Ar-H)，3. 94 (q, 2H, -OCH2CH3), I. 29 (t, 3H, -OCH2CH3).對比例I在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4_ 二乙氧基硝基苯21. lg，氫氧化鉀42. 2g，水267ml和丙酮267ml，升溫至回流溫度反應18小時，回流反應完畢后，自然冷卻至室溫，減壓除去大部分水和溶劑，將剩余混合物倒入300ml冷水中，用濃鹽酸調節PH呈酸性，有大量沉淀析出，過濾，沉淀用水洗四次，每次IOOml，烘干，得到中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀14. 2g，收率64. 3% ；對比例2在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的IOOOml三口瓶中加入3，4_ 二乙氧基硝基苯42. 2g,氫氧化鉀38. 2g,水57. 3ml,乙二醇單乙醚352ml，四丁基氯化銨3. 4g,在反應溫度為108°C的條件下，攪拌回流反應10h，液相監測有大量的3，4-二乙氧基硝基苯殘留，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶3小時，過濾，沉淀用乙酸乙酯洗滌兩次，每次100ml，80°C烘干，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀30. Og,摩爾收率67. 9% ；結果分析產品含量與摩爾收率測定采用液相色譜法對實施例1-3和對比例1-2中的產品含量與摩爾收率進行檢測，2-乙氧基-4-硝基酚鉀的含量、摩爾收率如表I所示表I
權利要求
1.一種癸氧喹酯中間體2-乙氧基-4-硝基酚鉀的制備方法，其特征在于，步驟如下 向反應器中加入3，4- 二乙氧基硝基苯、濃度為10 50wt%的氫氧化鉀溶液、溶劑、催化劑，在反應溫度為80°C 130°C的條件下，攪拌回流反應10h，降溫至O 5°C析晶，靜置養晶2 4小時，過濾、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀； 所述的催化劑為芐基三丁基氯化銨，用量為3，4- 二乙氧基硝基苯質量的2% 10%。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的芐基三丁基氯化銨的用量為3，4- 二乙氧基硝基苯質量的8 9%。
3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚或乙二醇。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑為乙二醇單乙醚。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述氫氧化鉀溶液濃度為40wt%，氫氧化鉀和3，4-二乙氧基硝基苯的摩爾比為(3 4) :1。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述氫氧化鉀和3，4-二乙氧基硝基苯的摩爾比為3. 5:1。
7.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為110°C。
全文摘要
本發明涉及一種癸氧喹酯中間體的制備方法。該方法步驟如下向反應器中加入3,4-二乙氧基硝基苯、濃度為10～50wt%的氫氧化鉀溶液、溶劑、催化劑，在反應溫度為80℃～130℃的條件下，攪拌回流反應10h，降溫至0～5℃析晶，靜置養晶2～4小時，過濾、烘干后，制得2-乙氧基-4-硝基酚鉀。本發明所述制備方法采用芐基三丁基氯化銨作為催化劑，大幅降低了反應時間，反應條件溫和且工藝簡單，易于操作，同時大幅提高了產品的收率。
文檔編號C07C201/12GK102911060SQ20121045396
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月13日 優先權日2012年11月13日
發明者肖陽, 劉全才, 孔梅, 吳連勇 申請人:齊魯動物保健品有限公司, 齊魯晟華制藥有限公司