專利名稱：一種高光學純度的核苷類中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗病毒藥物中間體的制備方法，具體地說是一種高光學純度的核苷類中間體的制備方法。
背景技術：
核苷類藥物是一類重要的抗病毒類藥物。這類藥物在人體中，通過磷酸化后成為三磷酸核苷類藥物后，可以抑制病毒的DNA的逆轉錄酶的活性，同時三磷酸核苷類藥物還通過滲入病毒的DNA連，阻礙病毒的DNA連的合成，有效抑制病毒的復制而發揮有效的抗病
毒活性。
拉米夫定和恩曲他濱對免疫缺陷病(HIV)病毒和乙型肝炎(HBV)病毒具有高效抗
病毒作用，作為一類抗病毒藥物被廣泛應用。拉米夫定和恩曲他濱的化學結構式如下
權利要求
1.一種高光學純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應、脫保護基反應、形成三氮唑的反應、氨化反應以及后處理各單元過程，其特征在于 所述光延反應是以(2R, 5R) -5-輕基-[1，3]氧硫雜環戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯和3-芐基-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮為原料，在偶氮試劑和三元取代膦的存在下于溶劑中0-50°C反應8-24小時得到中間體I ; (2R，5R)_5_羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯和3-芐基-2，4- (1H，3H)-嘧啶二酮的摩爾比為I :1-10 ;所述偶氮試劑選自偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮試劑的摩爾量與(2R，5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1_20 ;所述三元取代膦選自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三環己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5 -5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1-10;所述溶劑選自1，2-氯乙烷、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃中的一種或幾種； 所述脫保護基反應是將所述中間體I置于堿的醇溶液中在氬氣保護下于室溫下攪拌0.5-4小時得到中間體II ； 所述形成三氮唑的反應是向溶劑中加入中間體II、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有機堿的存在下于0-60°C反應14-24小時得到三氮唑類化合物即為中間體III ;中間體II和1,2，4-三氮唑的摩爾比為I : 1-10，中間體II和三氯氧磷的摩爾比為I :0. 5-5，三氯氧磷和有機堿的摩爾比為I :1-10 ;所述溶劑選自無水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有機堿選自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺； 所述氨化反應是將O. Imol的中間體III溶解于溶劑中，再加入質量濃度為25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反應14-25小時得到目標產物化合物I，為拉米夫定的中間體；所述溶劑選自1，4-二氧六環、隊& -二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2 0. 5-4。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于 光延反應中所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1_10 ； 光延反應中所述三元取代膦為三苯基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5R)-5-羥基_[1，3]氧硫雜環戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1-3 ； 光延反應中所述溶劑為四氫呋喃，反應溫度為30°C，反應時間為10h。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于 脫保護基反應中所述堿的醇溶液為質量濃度為1-50%的甲醇鈉、甲醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液或為飽和氨氣的甲醇溶液。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于 形成三氮唑的反應中所述溶劑為無水乙腈，所述有機堿為三乙醇胺，反應溫度為30°C，反應時間為16h。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于 氨化反應中反應溫度為30°C，所述溶劑選自1，4-二氧六環，所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2:1。
6.一種高光學純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應、脫保護基反應、形成三氮唑的反應、氨化反應以及后處理各單元過程，其特征在于 所述光延反應是以(2R, 5R) -5-輕基-[1，3]氧硫雜環戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯和3-芐基-5-氟-2，4-(1Η，3Η)-嘧啶二酮為原料，在偶氮試劑和三元取代膦的存在下于溶劑中0-50°C反應8-24小時得到中間體I ; (2R，5R)_5_羥基-[1，3]氧硫雜環戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯和3-節基-5-氟-2，4-(1Η，3H)-嘧啶二酮的摩爾比為I :1_10 ;所述偶氮試劑選自偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5R)-5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1_20 ;所述三元取代膦選自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三環己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5 -5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1-10 ;所述溶劑選自1，2-氯乙燒、1，I-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃中的一種或幾種； 所述脫保護基反應是將所述中間體I置于堿的醇溶液中在氬氣保護下于室溫下攪拌0.5-4小時得到中間體II ； 所述形成三氮唑的反應是向溶劑中加入中間體11、1，2，4-三氮唑和三氯氧磷，在有機堿的存在下于0-60°C反應14-24小時得到三氮唑類化合物即為中間體III ;中間體II和1,2，4-三氮唑的摩爾比為I :1_10，中間體II和三氯氧磷的摩爾比為I :0. 5-5，三氯氧磷和有機堿的摩爾比為I :1-10 ;所述溶劑選自無水乙腈、丙腈、N，N' -二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有機堿選自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺； 所述氨化反應是將O. Imol的中間體III溶解于溶劑中，再加入質量濃度為25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80°C反應14-25小時得到目標產物化合物I，為恩曲他濱的中間體；所述溶劑選自1，4-二氧六環、隊& -二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2 0. 5-4。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于 光延反應中所述偶氮試劑為偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮試劑的摩爾量與(2R, 5幻-5-羥基-[1，3]氧硫雜環戊烷-2-羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1_10 ； 光延反應中所述三元取代膦為三苯基膦，三元取代膦的摩爾量與(2R，5R)-5-羥基_[1，3]氧硫雜環戍燒~2~羧酸(2S-異丙基-5R-甲基-IR-環己基)酯摩爾量之比為I :1-3 ； 光延反應中所述溶劑為四氫呋喃，反應溫度為30°C，反應時間為10h。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于 脫保護基反應中所述堿的醇溶液為質量濃度為1-50%的甲醇鈉、甲醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液或為飽和氨氣的甲醇溶液。
9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于 形成三氮唑的反應中所述溶劑為無水乙腈，所述有機堿為三乙醇胺，反應溫度為30°C，反應時間為16h。
10.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于 氨化反應中反應溫度為30°C，所述溶劑選自1，4-二氧六環，所述溶劑和所述氨水溶液的體積比為2:1。
全文摘要
本發明公開了一種高光學純度的核苷類中間體的制備方法，包括光延反應、脫保護基反應、形成三氮唑的反應、氨化反應以及后處理各單元過程。本發明不經過復雜的酰基化或者氯化過程；避免了使用價格昂貴、用量大的有機硅試劑作為保護基團，降低了工藝成本。本發明生產工藝流程簡短，生產成本低，能夠得到高得率的高光學純度的中間體。
文檔編號C07D411/14GK102911167SQ20121044727
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者馮乙巳, 喬文龍, 王唯丞, 許皓誠 申請人:合肥工業大學