專利名稱：5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4,3-c]噠嗪-3-酮的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成領域，涉及一種制備5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3_c]噠嗪-3-酮的合成方法。
背景技術：
5,6,7,8-四氫-2H-吡啶并[4，3_c]噠嗪_3_酮(A)是重要的藥物中間體(結構式見式I)。該化合物經過進一步合成修飾后，可以轉化為具有生物活性的藥物分子。例如美國專利US4，478，834報道了化合物(A)可轉化為一系列具有抗高血壓活性的化合物。式2為上市藥物恩屈嗪(Endralazine，6-苯甲酰基_3_肼基_5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-c]噠嗪)的分子結構，由瑞士的諾華制藥開發，適用于中度、重度高血壓及老年充血性心力衰竭的治療。合成核心結構的中間體化合物(A)是取得這些活性化合物的重要步驟。
權利要求
1.一種制備5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3-c]噠嗪_3_酮的合成方法，其特征在于，以N-R-4-哌唳酮(A-SM)為起始原料，和仲胺反應生成烯胺(A-I);烯胺(A-I)與乙醒酸乙酯發生親核取代反應，水解去除胺基后，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2) ;(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2)與水合肼反應直接形成芳香環，得到N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3_c]噠嗪_3_酮(A-3);進一步去除取代基R，制得5，6，7，8_四氫-2H-吡啶并[4，3-c]噠嗪_3_酮(A);
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟 1)以N-R-4-哌啶酮(A-SM)為起始原料，使用苯、甲苯或環已烷作為溶劑，加入催化量4-甲基苯磺酸，在回流溫度下和仲胺反應形成烯胺(A-I)； 2)烯胺(A-I)在苯、甲苯或環已烷介質中，或直接將步驟I)得到的反應產物中加入乙醛酸乙酯，加熱回流I 5小時，進行醛基上的親核取代反應；胺基在反應過程中直接水解脫去，或加酸后水解去除，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2)； 3)(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2)中加入水合肼，同時加入適量的有機酸，(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2)與水合肼成環反應，轉化為N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3-c]噠嗪-3-酮(A-3)； 4)去除取代基R，得到目標化合物5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3_c]噠嗪_3_酮(A)。
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟I)中，所述的仲胺選自乙二胺、四氫吡咯、哌啶或嗎啉。
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中，水解反應中加入醋酸、鹽酸或硫酸。
5.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述的有機酸選自甲酸、醋酸或乙二酸。
6.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中，去除取代基R的方法是 (1)當R為-CO2Me或-CO2Et基團時，加入濃鹽酸溶液反應將其去除； (2)當R為-C02Bu-t基團時，加入三氟乙酸或氯化氫的有機溶液反應將其去除； (3)當R為-CH2Ph基團時，加入氯甲酸I-氯乙酯反應或使用催化加氫反應將其去除。
(4)當R為-CO2CH2Ph基團時，采用催化加氫反應將其去除。
全文摘要
本發明公開了一種5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3-c]噠嗪-3-酮(A)的合成方法，以N-R-4-哌啶酮(A-SM)為起始原料，和仲胺反應生成烯胺(A-1)；烯胺(A-1)與乙醛酸乙酯發生親核取代反應，水解去除胺基后，生成(N-R-4-氧-哌啶-3-亞基)-乙酸乙酯(A-2)；(A-2)與水合肼反應直接形成芳香環，得到N-R-5，6，7，8-四氫-2H-吡啶并[4，3-c]噠嗪-3-酮(A-3)；去除取代基R，制得目標化合物(A)。經過進一步合成修飾后，化合物(A)可以轉化為用于治療包括心血管系統疾病的生物活性分子。本發明方法簡化了合成反應步驟，并有意義地提高目標物合成的收率。
文檔編號C07D471/04GK102911173SQ20121044414
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者趙立人, 金利君, 金葉明, 趙德超, 張建齊, 章沖 申請人:蘇州施亞生物科技有限公司